Warum Wirkstoffe manchmal ganz anders wirken als gewünscht

Manche besonders zielgenauen Wirkstoffe entfalten in Nervenzellen einen unerwünschten Effekt. Sie vermindern nicht nur die Aktivierung bestimmter Rezeptoren, sondern auch deren Abschaltung.

Um bestimmte Gehirnkrankheiten gezielter und nebenwirkungsärmer zu behandeln, setzt die Forschung auf Medikamente, die ausschließlich bestimmte Subtypen von Rezeptoren für den Botenstoff Glutamat hemmen. Doch unter einigen Bedingungen entfalten solche Wirkstoffe eine gegenteilige Wirkung. Statt der gewünschten Hemmung der Rezeptoren wird deren Aktivität potenziert, wie Prof. Andreas Reiner und Stefan Pollok aus der Nachwuchsgruppe Zelluläre Neurobiologie der Ruhr-Universität Bochum (RUB) herausgefunden haben.

Gesucht: Zielgenauere Wirkstoffe

Glutamat ist der am häufigsten genutzte Botenstoff des Gehirns, um erregende Signale weiterzugeben. Die Rezeptoren für diesen Botenstoff sind ein vielversprechender Ansatzpunkt für die Entwicklung von Medikamenten, denn sie sind an vielen krankhaften Prozessen beteiligt. So spielen sie zum Beispiel bei Epilepsien, psychischen Störungen, Schlaganfall oder Hirntumoren eine Rolle. “In diesen Fällen wäre es wünschenswert, die Aktivität der Glutamatrezeptoren zu verringern”, erklärt Reiner. Für diesen Zweck wurden Wirkstoffe entwickelt, die die Aktivierung der Glutamatrezeptoren hemmen. Viele dieser Antagonisten hemmen allerdings alle Subtypen der Glutamatrezeptoren und führen damit zu unerwünschten Effekten und zahlreichen Nebenwirkungen. Um dieses Problem zu umgehen, wird derzeit verstärkt nach Wirkstoffen gesucht, die nur an bestimmte Subtypen binden.

Wirkung der Substanzen direkt messen

Daher untersuchten die Forscher die Wirkung solcher Antagonisten im Detail für ausgewählte Subtypen. Dazu verwendeten sie kultivierte Zellen, die nur einzelne Rezeptorsubtypen oder bestimmte Kombinationen enthalten. Mithilfe einer speziellen Applikationstechnik und elektrophysiologischer Messungen konnten die Forscher die schnelle Aktivierung der Glutamatrezeptoren, so wie sie an Synapsen im Gehirn erfolgt, nachbilden und damit den Einfluss der Antagonisten direkt messen.

Potenzierung statt Hemmung

“Dabei haben wir eine überraschende Beobachtung gemacht”, berichtet Pollok. “Für bestimmte Rezeptorkombinationen kam es zwar wie erwartet zu einer Reduktion der Aktvierung. Gleichzeitig wurde aber der natürliche Abschaltvorgang vermindert oder sogar ganz außer Kraft gesetzt.” Im Ergebnis zeigte sich eine länger anhaltende und insgesamt stärkere Antwort als ohne den Antagonisten. Statt der gewünschten Hemmung war ein potenzierender Effekt zu beobachten.

In weiteren Experimenten konnte das Team die molekularen Mechanismen dieses Verhaltens genauer klären: Der potenzierende Effekt ist immer dann zu beobachten, wenn die Antagonisten an Rezeptoren binden, die aus verschiedenen Untereinheiten bestehen, und dabei nur auf einen Teil dieser Untereinheiten wirken. “Solche sogenannten heteromeren Rezeptoren sind aber gerade für die Signalleitung im Zentralnervensystem von großer Bedeutung”, erklärt Reiner.

Die Erkenntnisse sind damit zum einen für NeurowissenschaftlerInnen bedeutsam, die selektive Antagonisten zunehmend nutzen, um die Funktion der verschiedenen Rezeptorsubtypen zu entschlüsseln. Zum anderen dürfte die Studie auch die Entwicklung neuer Therapeutika beeinflussen. “Wir haben neue Einblicke in die Funktionsweise dieser faszinierenden Rezeptorklasse gewonnen”, erklärt Reiner. Künftig will er auch die Wirkung weiterer Wirkstoffklassen untersuchen.

Originalpublikation:
Pollok S et al. Subunit-selective iGluR antagonists can potentiate heteromeric receptor responses by blocking desensitization.
PNAS, 30. September 2020