Was bei Alzheimer in den Hirnzellen passiert

Neben Plaques, die sich außerhalb von Nervenzellen im Gehirn sammeln, zeichnet sich die Alzheimer-Erkrankung auch durch Veränderungen innerhalb dieser Zellen aus. Was genau sich dort abspielt, haben Forschende der Ruhr-Universität Bochum (RUB) untersucht.

Die Pathologie der Alzheimer-Erkrankung im Gehirn zeichnet sich vor allem durch zwei Merkmale aus: Tau-Proteine im Zellinneren und Beta-Amyloid-Plaques außerhalb der Nervenzellen. Beta-Amyloid entsteht durch die Spaltung des Amyloiden-Vorläuferproteins (APP).

APP ist eingebettet in die Zellmembran der Nervenzellen und ragt sowohl innen als auch außen heraus. Normalerweise wird es nahe der Mitte einmal gespalten. Der Teil innerhalb der Nervenzellen ist instabil und zerfällt. Bei Alzheimerpatienten finden zwei Spaltungen statt, sodass drei Teile entstehen. Die jetzt gefundenen Ergebnisse deuten darauf hin, dass der innerhalb der Nervenzellen liegende Teil bei Alzheimerpatienten stabiler ist. Er besteht aus nur etwa 50 Aminosäuren und kann unter bestimmten Bedingungen gemeinsam mit anderen Proteinen wie FE65 und TIP60 in den Zellkern wandern. Dieser Komplex aus Proteinen, auch als nukleäre Aggregate bezeichnet, ist in der Lage, die Genexpression der Zelle zu beeinflussen. „Das weist darauf hin, dass die Aggregate in diesem Bereich eine Funktion haben“, erläutert Erstautor David Marks von der Arbeitsgruppe “Cell Signaling” am Lehrstuhl Molekulare Biochemie der Ruhr-Universität Bochum (RUB). Genauere Untersuchungen bestätigten diesen Hinweis, da innerhalb der nukleären Aggregate ein Protein gefunden wurde, dass an der Modifikation der DNA beteiligt ist.

Zwei weitere Proteinkandidaten in Zellen

„Um diesen Mechanismus noch besser zu verstehen, haben wir nach weiteren Proteinen gesucht, die Teil dieser Aggregate sein könnten, und haben zwei weitere Kandidaten gefunden, die an den nuklearen Aggregaten beteiligt sind, die sogenannten Tumorsuppressor-Proteine P53 und PML“, erklärt Marks. Das Studienteam konnte in Experimenten an lebenden Zellen zeigen, dass aus den Proteinen APP-CT50, FE65, TIP60 und PML gebildete nukleare Aggregate mit der Zeit miteinander fusionieren und noch größere nukleare Aggregate bilden.

Zudem untersuchten sie zum einen Gehirnproben älterer verstorbener Personen als auch selbst generiertes neuronales Gewebe aus induzierten pluripotenten Stammzellen. „Diese Mini-Gehirne, sogenannte Zerebrale Organoide, spiegeln die Embryonal- und Entwicklungsphase eines Gehirns relativ akkurat wider“, erklärt PD Dr. Thorsten Müller. Das Forschungsteam konnte keine nukleären Aggregate in den vergleichsweisen jungen Zerebralen Organoiden finden, wohingegen diese jedoch in den Gehirnproben von älteren Patienten vorhanden waren. „Daraus schließen wir, dass der Prozess abhängig vom Alter ist“, so Müller.

Auffällige Korrelation

Zudem konnten die Forschenden an diesen Gehirnproben zeigen, dass APP-CT50 und FE65 einen Teil der sogenannten PML-Körperchen ausmachen, welche natürlicherweise in fast jedem Zellkern in größerer Anzahl vorkommen. Bei weiterer Untersuchung von hippocampalen Gehirnschnitten von Alzheimerpatienten fanden die Autoren eine signifikante Korrelation zwischen einer verringerten Anzahl von PML-Körperchen im Zellkern in Beta-Amyloid-Plaque-reichen Regionen. Solche Regionen bedeuten insbesondere, dass es dort zu einer höheren Expression und Prozessierung von APP kommt. Dies könnte nahelegen, dass der Transfer von APP-CT50 und FE65 in den Zellkern ein Teil der Alzheimerpathologie ist und dort die Fusion von PML-Körpern beeinflusst.

Originalpublikation:
Marks D et al. Amyloid precursor protein elevates fusion of promyelocytic leukemia nuclear bodies in human hippocampal areas with high plaque load. Acta Neuropathol Commun 2021;9(1):66.