Was ein Darmpilz über Symbiose und Allergie verrät

Ein Pilz, der im Mäusemagen entdeckt wurde, könnte ein Schlüssel zur Pilzevolution im Magen-Darm-Trakt sein. Womöglich haben präklinische Studien bisher einen wichtigen Einflussfaktor auf die Physiologie der Maus übersehen.

In jüngster Zeit haben Wissenschaftler die Bedeutung von Mikroben, die natürlicherweise im Darm leben, für die menschliche Gesundheit und Krankheit erkannt. So ist beispielsweise bekannt, dass bakterielle Kommensalen einen großen Einfluss auf die menschliche Immunität haben. Abnormale Veränderungen in diesen Populationen wurden mit Krebserkrankungen, entzündlichen Erkrankungen und sogar Depressionen in Verbindung gebracht. Wie sich Darmpilze auf die Immunität auswirken, ist jedoch weniger gut erforscht, was zum Teil daran liegt, dass es dafür kein gutes Mausmodell gibt.

In der neuen Studie wurde festgestellt, dass der Hefepilz Kazachstania pintolopesii, der im Magen von wilden Mäusen reichlich vorkommt, außergewöhnlich gut an Mäuse angepasst ist und ihnen Vorteile bringt, indem er ihren Immunschutz gegen Parasiten stärkt, obwohl er auch ihre Anfälligkeit für einige Allergien erhöht.

Die Suche nach Kazachstania pintolopesii

„Seit Jahren suchen wir nach einem echten Pilz als Kommensale in Mäusen, aber Pilzpopulationen in Labormäusen, wie sie durch die Analyse von Pilz-DNA identifiziert werden, neigen dazu, transient zu sein und variieren stark von Kolonie zu Kolonie“, so der Hauptautor der Studie, Dr. Iliyan Iliev.

Im Jahr 2019 stellte ein Team unter der Leitung von Co-Autorin Dr. Barbara Rehermann von den National Institutes of Health fest, dass Labormäuse, die mit Darmmikroben wie die von Wildmäusen aufgezogen wurden, menschliche Immunreaktionen besser nachbilden als herkömmliche Labormäuse. Das Labor von Iliev, das an dieser Studie beteiligt war, fand im Darm dieser Mäuse signifikant höhere Mengen an Pilz-DNA – um ein Vielfaches mehr als zuvor bei Labormäusen beobachtet.

„Dies war der Beginn einer Art Sherlock-Holmes-Geschichte, als wir uns auf die Suche nach dem dominanten Pilz machten und unsere Studie auf andere Mäusepopulationen ausdehnten“, so Iliev. „Und welcher Ort wäre besser geeignet, um wilde Mäuse zu finden, als New York City!“

Das Team suchte nach Beweisen für den Pilz in Kotproben und anderem Material, das von Schädlingsbekämpfungsunternehmen in New York City und Los Angeles zur Verfügung gestellt wurde, und erwarb Proben von mehreren Forschungseinrichtungen, die Labormäuse verwenden oder verkaufen. Schließlich stellten sie fest, dass K. pintolopesii bei wilden Mäusen sehr häufig vorkommt, aber auch oft in Labormauskolonien zu finden ist, ohne dass die Forschenden von seinem Vorhandensein wissen.

„Das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein dieses Pilzes sollte bei vielen Arten von Mäusestudien berücksichtigt werden“, sagte Dr. Yun Liao, Postdoktorand im Iliev-Labor. „K. pintolopesii kann das Versuchsergebnis völlig verändern“, ergänzte die Mitautorin Dr. Iris Gao, die während der Studie als Doktorandin im Iliev-Labor arbeitete.

Die Forschenden fanden heraus, dass K. pintolopesii den Magen-Darm-Trakt von Labormäusen schnell besiedeln kann, zuverlässig auf neugeborene Mäuse übertragen wird und sich irgendwie der antimykotischen Immunität seines Wirts entzieht, während er das Wachstum anderer Pilzarten teilweise unterdrückt – was alles darauf hindeutet, dass dieser Pilz evolutionär an das Leben in Mäusen angepasst ist und ein echter Kommensale ist.

Zusammenhang mit Typ-2-Inflammation

Bei Schwankungen der Mucosa, die zum Beispiel durch Ernährungsumstellungen oder Antibiotika verursacht werden, wird der Pilz jedoch für das Immunsystem sichtbar, indem er die Produktion von IL-33 aktiviert. Dieses Zytokin wiederum löst eine Typ-2-Immunreaktion aus. Der Pilz kommt seinen Wirten symbiotisch zugute, indem er andere Pilze unterdrückt und sie durch diese verstärkte Typ-2-Immunreaktion vor Würmern schützt, aber auf der anderen Seite verschlimmert er Lebensmittelallergien, fand das Team heraus.

„Wenn man Mäuse zur Erforschung von Allergien, Parasiteninfektionen, Krebsentwicklung oder anderen Bereichen einsetzt, in denen Typ-2- oder Typ-17-Immunreaktionen von Bedeutung sind, dann könnte dieser Pilz ein wichtiger Faktor sein, den man nicht außer Acht lassen sollte“, sagte Iliev.

Die Studie legt zwar nahe, dass K. pintolopesii ein gutes Modell für Pilzkommensalismus ist, sie wirft aber auch wichtige Fragen auf: Ist dieser Pilz ein normaler Bestandteil der Mikrobiota von Mäusen, der in Labormäusen immer vorhanden sein sollte, insbesondere bei Studien, die sich mit Immunologie befassen? Gibt es einen Pilz, der eine ähnliche Rolle bei der Förderung der Typ-2-Immunität beim Menschen spielt?

Iliev und sein Labor suchen nun nach Antworten auf diese Fragen in Proben, die im Rahmen einer Forschungskooperation zwischen Labors mehrerer Institutionen, darunter das Broad Institute, die National Institutes of Health und Penn State, auf dem ganzen Kontinent gesammelt wurden.