Welcher Ansatz verspricht die Heilung von Morbus Parkinson?

Aufgrund der hohen phänotypischen Variabilität der Parkinson-Erkrankung gewinnen molekulare und strukturelle Erkenntnisse über die zugrunde liegenden Krankheitsmechanismen immer mehr an Bedeutung. Das machte Prof. Günter Höglinger, Vorstandsmitglied der Deutschen Gesellschaft für Parkinson und Bewegungsstörungen (DPG), auf dem Deutschen Kongress für Parkinson und Bewegungsstörungen 2022 deutlich.

„Während frühere Krankheitskonzepte von einem eher einheitlichen klinischen Verlauf ausgingen, zeigen neuere Kohortendaten, dass klinische Phänotypen und Krankheitsverläufe bei Menschen mit idiopathischen und atypischen Parkinson-Syndromen auch innerhalb der verschiedenen Krankheitsentitäten tatsächlich stark variieren“, sagte Prof. Günter Höglinger, Präsident des Deutschen Kongresses für Parkinson und Bewegungsstörungen 2022. Wichtige Hinweise auf den zu erwartenden Krankheitsverlauf und auf neue, zielgerichtete Therapieansätze können jedoch Genotypisierungen und entsprechende Analysen der Genexpressionsprofile liefern.

Parkinson-Demenz und -Progression: Neue Risiko-Genloki aufgedeckt

Etwa 30 bis 40 Prozent der Parkinson-Betroffenen entwickeln im Lauf der Zeit eine Parkinson-Demenz. Sie zählt zu den schwerwiegendsten Manifestationen mit dem größten Einfluss auf die Lebensqualität. Bisher sind keine therapeutischen Ansätze verfügbar, die die zugrundeliegende Neuropathologie verlangsamen, die vom Hirnstamm zum Cortex fortschreitet und klinisch mit der Progression von motorischen und anderen kognitiven Symptomen korreliert. „Die Anwendung moderner molekulargenetischer Ansätze hat in den letzten zehn Jahren verschiedene Risiko-Genloki identifiziert. Hierzu zählen RIMS2, TMEM108, WWOX, APOE und GBA, die im Zusammenhang mit der Anfälligkeit für Parkinson-Demenz und -Progression stehen“, erklärte Höglinger. Indikatoren für eine schnellere Progression der Parkinson-Erkrankung seien beispielsweise auch höhere ADL-Scores (Activities of Daily Living) und Symptome wie Freezing und Steifheit bei Diagnosestellung, ergänzte der Experte.

GBA-Varianten stehen laut Höglinger zudem in Zusammenhang mit der Entstehung von behandlungsbedingten Komplikationen (z. B. Wearing-off-Effekte, Dyskinesien), Schlafanomalien wie Tagesschläfrigkeit und veränderten REM-Schlafmustern sowie motorischen Defiziten. Varianten des LRRK2-Gens begünstigten neben GBA ebenfalls das Fortschreiten von motorischen Symptomen. „Die Vielfalt der veränderten Genloki spielgelt auch die Vielfalt der Parkinson-Krankheit wider. Sie können in verschiedenen Kombinationen und Mutationen unterschiedliche Phänotypen mit unterschiedlichen Progressionsraten hervorbringen“, so die Einschätzung des Experten.

Phänotypische Variation durch Ablagerung fehlgefalteter Proteine

Im Bereich der neurodegenerativen, kognitiven Veränderungen bei Morbus Parkinson rücken zunehmend Fehlfaltungen von Proteinen bei Tauopathien und Synucleinopathien in den Fokus der Forschung. Tauopathien gehen mit abnormen Filamentstrukturen des Tau-Proteins einher, die sich in Neuronen und Gliazellen ablagern. Die Ablagerungen führen zu einer fortschreitenden Funktionsstörung und zu Hirnatrophie. Treibermutationen beeinflussen Genexpressionsmuster und somit die Struktur von Proteinen. So ist beispielsweise die Entstehung der kortikobasalen Degeneration (CBD) unter anderem mit Mutationen im Tau-Gen auf Chromosom 17 (MAPT-H1c-Haplotyp) assoziiert. Leitsymptome der CBD sind eine asymmetrisch auftretende Hypokinesie und Rigidität mit schlechtem Ansprechen auf L-Dopa sowie eine einseitige Apraxie der Extremitäten. „Mittlerweile werden Tauopathien je nach veränderter Filamentstruktur unterschiedlich klassifiziert, was zur gesicherten klinischen Diagnose und Identifizierung neuer Entitäten nützlich ist“, erläuterte der Experte.

Ähnlich wie Tau-Filamente können sich auch die Strukturen von α-Synuclein-Filamenten bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Morbus Parkinson unterscheiden. „Da die pathologischen Strukturen und Subtypen von α-Synuclein-Filamenten bei Morbus Parkinson noch nicht so detailliert aufgeklärt wurden, wird hierzu derzeit rege geforscht“, schilderte Höglinger. Die Konnektom-Forschung wird die Erkenntnisse zu den Protein-Fehlfaltungen von Tauopathien und Synucleinopathien aufgreifen und dahingehend untersuchen, inwieweit Nervenzellverbindungen die Ausbreitung von pathologischen Protein-Aggregaten kanalisieren.

„Die neuen Erkenntnisse zu den genetischen und molekularen Krankheitsmechanismen und Ursachen heterogener Verläufe neurodegenerativer Krankheiten werden dazu beitragen, individuelle Therapieansätze ausfindig zu machen, die für ganz bestimmte Erkrankungssubtypen infrage kommen. Dieser Trend wird der personalisierten Diagnose und Therapie bei Morbus Parkinson neue Möglichkeiten eröffnen“, schlussfolgerte Höglinger.