Weniger Energie aus Ketonkörpern bei Diabetes und Fettleber

Bei Typ-2-Diabetes und MASLD, auch als Fettleber bekannt, können die Mitochondrien nicht mehr effizient zwischen verschiedenen Energiequellen wechseln. Eine neue Studie zeigt, dass der ketonkörperbasierte Energiestoffwechsel bei Insulinresistenz eingeschränkt ist – ein möglicher Ansatzpunkt für neue Therapien bei Diabetes.

Der Körper muss je nach Nährstoffangebot flexibel zwischen verschiedenen Energiequellen wechseln können. Wenn wenig Glukose zur Verfügung steht, bildet die Leber aus Fettsäuren Ketonkörper. Diese sind ein alternativer Energieträger für Herz, Skelettmuskulatur, Nieren und weitere Organe. Ein erhöhter Ketonspiegel kann bei gesunden Menschen also die Energieproduktion unterstützen.

Entscheidend ist jedoch, ob die Mitochondrien in der Lage sind, diese Ketonkörper tatsächlich zu verwerten. „In unserer Studie haben wir untersucht, ob die Mitochondrien von Menschen mit Diabetes oder Fettlebererkrankung sie weiterhin wirksam nutzen können“, sagt Prof. Michael Roden, Wissenschaftlicher Direktor und Sprecher des Vorstands des Deutschen Diabetes-Zentrums (DDZ) und Direktor der Abteilung für Endokrinologie und Diabetologie am Universitätsklinikum Düsseldorf (UKD).

Erhöhte Ketonspiegel bei Typ-2-Diabetes nicht ausreichend?

Die Forschenden analysierten zahlreiche Gewebeproben von übergewichtigen Menschen mit und ohne Typ-2-Diabetes (T2D) beziehungsweise mit und ohne MASLD. Mithilfe eines neuartigen Ansatzes, der auf der hochauflösenden Respirometrie basiert, konnten sie erstmals die mitochondriale Energieproduktion aus Ketonkörpern direkt messen.

„Frühere Studien betrachteten lediglich die Konzentrationen von Ketonkörpern im Blut oder in Organen. Unser Ansatz bildet hingegen die ketonkörpergetriebene Energieproduktion der Mitochondrien in ihrer natürlichen zellulären Umgebung ab und liefert so ein wesentlich repräsentativeres Bild metabolischer Veränderungen“, erklärt Dr. Cesare Granata, leitender Autor sowie wissenschaftlicher Mitarbeiter am DDZ. Einbezogen wurden Teilnehmende und Daten aus mehreren Studien des DDZ und des UKD, darunter die BARIA-DDZ-Studie, die Deutsche Diabetes-Studie (GDS) und die METAB-HTx-Studie.

Ketonstoffwechsel bei Insulinresistenz besonders anfällig

Die Ergebnisse waren eindeutig: Sowohl bei T2D als auch bei MASLD erzeugen Mitochondrien weniger Energie aus Ketonkörpern. In Herz- und Skelettmuskelzellen übergewichtiger Menschen mit T2D und in Leberzellen übergewichtiger Personen mit MASLD zeigte sich im Vergleich zu den jeweiligen Kontrollgruppen eine schlechtere Verwertung der Ketonkörper zur Energiegewinnung.

„Interessanterweise war dieser Defekt stärker ausgeprägt als der allgemeine Rückgang der Mitochondrienfunktion. Das deutet darauf hin, dass der Ketonkörper-Stoffwechsel bei Insulinresistenz besonders anfällig ist“, sagt Dr. Elric Zweck, Erstautor und Gruppenleiter in der Klinik für Kardiologie, Pneumologie und Angiologie am UKD und der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (HHU).

Zukünftige therapeutische Ansätze sollten darauf abzielen, die Nutzung von Ketonkörpern durch die Mitochondrien zu verbessern und die metabolische Flexibilität wiederherzustellen. In anschließenden Studien möchte das Forschungsteam die zugrunde liegenden Mechanismen des veränderten Ketonkörper-Stoffwechsels weiter untersuchen, um mögliche Therapien zu finden.