Wie Antibiotikaresistenzen dank egoistischer genetischer Elemente überdauern

Kieler Forschungsteam zeigt Mechanismen, mit denen Bakterien Behandlungsresistenzen auch ohne Selektionsdruck bewahren.

Teile der Erbinformationen vieler Mikroorganismen liegen auf Plasmiden vor, die lediglich aus einem DNA-Ring bestehen und sich selbstständig vervielfältigen können. Die meisten Bakterien verfügen über solche Plasmide, da sie ihnen die Aufnahme neuer Erbinformationen ermöglichen. Dies geschieht durch den sogenannten horizontalen Gentransfer: Bei diesem Prozess versorgen Plasmide Bakterienzellen mit neuem genetischen Material, auch über die Grenzen anderer Bakterienarten hinweg. Dies erlaubt es Bakterien, sich schnell und flexibel an geänderte Umweltbedingungen anzupassen, was insbesondere für bakterielle Krankheitserreger von Vorteil ist. Allerdings sind Plasmide für den Wirtsorganismus nicht „umsonst“ verfügbar, da sie die Ressourcen der Wirtszellen mitnutzen, zum Beispiel zur Energieversorgung oder Reproduktion.

Bisher gingen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler daher davon aus, dass Plasmide nur so lange von Bakterien beherbergt werden, wie sie ihnen einen evolutionären Vorteil verschaffen können. Ein Forschungsteam vom Institut für Allgemeine Mikrobiologie an der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU) hat nun gemeinsam mit Kolleginnen und Kollegen von der israelischen Ben-Gurion-Universität des Negev nachgewiesen, dass dies nicht immer der Fall ist: Am Beispiel des Modellorganismus E. coli konnten sie im Rahmen einer Forschungsarbeit des Kiel Evolution Center (KEC) zeigen, dass Plasmide in Bakterien permanent überdauern können, ohne dass der Wirt zunächst einen konkreten Nutzen daraus zieht. Langfristig bewahren sie sich damit aber das Potenzial für schnelle evolutionäre Anpassungen bei veränderlichen Umweltbedingungen.

Wie Plasmide ohne Selektionsdruck überdauern

Normalerweise sorgt der positive Selektionsdruck dafür, dass sich bestimmte für den Wirt vorteilhafte Funktionen des Plasmids durchsetzen. Ein solcher äußerer Anpassungsdruck wäre zum Beispiel die Gabe eines Antibiotikums. Hier profitiert das Bakterium von den in den Plasmiden enthaltenen Resistenzgenen und kann mit ihrer Hilfe eine Unempfindlichkeit gegen den antibakteriellen Wirkstoff entwickeln. Bis jetzt wurde angenommen, dass Plasmide aber auch eine Belastung für die Bakterienzelle darstellen und daher nur vorhanden sind, solange sie gebraucht werden. Wenn Bakterien den Antibiotika nicht mehr ausgesetzt sind und damit der Selektionsdruck entfällt, sollten die Plasmide theoretisch langsam verloren gehen und ganz aussterben. Da überall diverse Plasmide in großer Zahl in der Natur vorkommen, kann diese Annahme so jedoch nicht zutreffen.

Um herauszufinden, was tatsächlich mit Plasmiden ohne Selektion – also die Antibiotikagabe – passiert, haben die Kieler Forschenden ein Evolutionsexperiment durchgeführt. Über den Verlauf von 1000 Generationen von E. coli untersuchten sie, wie sich dabei ein bestimmtes, in zahlreichen bakteriellen Wirten auftretendes Plasmid, in Abwesenheit eines solchen Selektionsdrucks verhält – der Wirt also keinen funktionalen Vorteil aus seiner Existenz ziehen kann.

„Unsere Forschungsergebnisse zeigen, dass die Häufigkeit der Plasmide ohne Antibiotika zwar abnimmt, sie aber auf einem niedrigen und stabilen Niveau überdauern können“, erklärt Tanita Wein, Doktorandin in der Arbeitsgruppe Genomische Mikrobiologie an der CAU und Erstautorin der Studie. „Mit diesen Erkenntnissen liefern wir einen neuen, evolutionären Erklärungsansatz für das allgegenwärtige Vorkommen der Plasmide in der Natur“, so Wein weiter.

Des einen Freud, des anderen Leid

Um zusätzlich den Einfluss der Umweltbedingungen auf das Überdauern der Plasmide zu untersuchen, verglichen die Forschenden die Auswirkungen verschiedener Umgebungstemperaturen: auf der einen Seite die für das Gedeihen des Wirtsbakteriums optimale Temperatur von 37° Celsius, auf der anderen Seite Stress auslösende Bedingungen von nur 20° Celsius. Die Ergebnisse des Experiments zeigten, dass bei der kühlen Temperatur die Plasmidenhäufigkeit langsamer zurückging als im von den Bakterien bevorzugten Temperaturbereich.

Das Überdauern der Plasmide in den Bakterien hängt also nicht nur von der positiven Selektion bestimmter Funktionen ab, sondern ist zusätzlich stark von den Umweltbedingungen geprägt. „Wir konnten zeigen, dass gerade die für das Bakterium nachteiligen Bedingungen vorteilhaft für das Überdauern der Plasmide sein können, da sie sich dann möglicherweise effizienter reproduzieren“, betont die Mikrobiologin Wein. Das Überdauern der Plasmide sei also möglicherweise ein Prozess, der auch intrinsisch gesteuert ist und nicht notwendigerweise im Zusammenhang mit einem Vorteil für den Gesamtorganismus stehe, erklärt Wein.

Besseres Verständnis der schnellen Resistenzverbreitung

Einen weiteren wichtigen Aspekt entdeckten die Kieler Forschenden, die auch vom DFG-Schwerpunktprogramm (SPP) 1819 „Schnelle Evolutionäre Anpassung“ unterstützt werden, als sie die Bakterien im Anschluss an das Experiment ohne Selektionsdruck doch einem Antibiotikum aussetzten. Auch die einmalige Gabe bewirkt, dass alle nachfolgenden Bakteriengenerationen zu 100 Prozent resistent gegenüber dem Wirkstoff werden. Man spricht in diesem Fall von einem „evolutionären Flaschenhals“, durch den bildlich gesprochen nur die unempfindlichen Individuen hindurchgelangen.

Damit zeigen die neuen Forschungsergebnisse, dass das stabile Überdauern der Plasmide im Laufe der Evolution dazu führen kann, dass die Antibiotikaresistenz eines Bakteriums latent vorhanden bleibt, auch wenn dieses zuvor nicht mit den Wirkstoffen in Kontakt gekommen ist. „Unsere am Beispiel von Escherichia coli gewonnenen Erkenntnisse bieten also vielversprechende Forschungsansätze, um die Rolle der Plasmide bei der schnellen Anpassung verschiedener Bakterien an wechselnde Umweltbedingungen in Zukunft besser zu verstehen“, fasst Prof. Tal Dagan, KEC-Mitglied und Leiterin der Arbeitsgruppe Genomische Mikrobiologie, zusammen.

Originalpublikation:
Wein T, Hülter NF,  Mizrahi I et al. Emergence of plasmid stability under non-selective conditions maintains antibiotic resistance Nature communications 2019 June 13.
https://doi.org/10.1038/s41467-019-10600-7