Wie Bakterien Tumoren auf die Sprünge helfen

Zwei neue Studien von Forschern des Fred Hutchinson Cancer Center in Seattle zeigen, wie Bakterien Tumore infiltrieren und die Progression und Ausbreitung von Tumoren unterstützen könnten. Das Team zeigte auch, dass die verschiedenen mikrobiellen Akteure im Mikrobiom eines Tumors beeinflussen können, wie ein Krebs auf die Behandlung anspricht.

Die Ergebnisse deuten auch auf einen Zusammenhang zwischen Mundgesundheit und Krebs hin, da Mikroben im Mund mit Krebs an anderer Stelle im Körper in Verbindung gebracht werden.

Die beiden Artikel – einer am 15. November in „Cell Reports“ und der andere am 16. November in „Nature“ veröffentlicht – konzentrieren sich auf ein orales Bakterium namens Fusobacterium nucleatum, das mit Darmkrebs in Verbindung gebracht wurde. Auch deutsche Forschende beschäftigen sich aktuell mit dem Zusammenhang zwischen diesem Keim und Krebs (wir berichteten).

Tumore haben oft Hilfe bei ihren Bemühungen zu überleben und zu wachsen. Nichtkanzeröse Zellen um einen Tumor herum können ihm helfen, Angriffe des Immunsystems zu vermeiden, Therapien zu widerstehen, die auf sie abzielen, und ihm ermöglichen, sich auf andere Teile des Körpers auszubreiten. Forscher sind dabei herauszufinden, dass einige dieser hilfreichen Nachbarn nicht einmal menschliche Zellen sind, sondern Bakterien.

„Was wir zeigen, ist, dass es Regionen des Tumors gibt, die stark von Bakterien besiedelt sind – Mikronischenregionen – und sich funktionell von Regionen unterscheiden, die keine Bakterien beherbergen“, sagte Dr. Susan Bullman vom Fred Hutchinson Cancer Center, Krebsmikrobiomforscherin und Co-Leiterin der Studie, unter Bezugnahme auf die in der Nature-Studie skizzierte Arbeit. „Und diese bakterienreichen Regionen haben ein erhöhtes Metastasierungspotenzial.“

Bullman und ihr Mitarbeiter, der Molekularmikrobiologe Dr. Christopher D. Johnston kombinierten Beobachtungen von Tumoren mit Laborexperimenten und Screenings niedermolekularer Wirkstoffe, um zu zeigen, dass F. nucleatum die Bedingungen in Tumoren beeinflussen kann, um sie vor Immunangriffen zu schützen und ihnen zu helfen, sich im Körper auszubreiten. Sie entdeckten, dass einige Krebstherapeutika möglicherweise wirken, weil sie nicht nur auf Tumorzellen abzielen, sondern auch auf die Bakterien, die ihnen helfen.

Das Forschungsteam um Erstautor Dr. Jorge Galeano Niño fand auch heraus, dass andere Mikroben – einschließlich des Darmkeims Escherichia coli oder E. coli – ein antimikrobielles und chemotherapeutisches Medikament unwirksam machen können, was sowohl den Tumor als auch F. nucleatum vor der Behandlung schützen könnte. Diese Ergebnisse könnten Forschern helfen, neue Strategien zur Behandlung oder Bekämpfung von Krebs zu entwickeln, indem sie sich mit seinem Mikrobiom befassen.

„Diese Arbeit steht an der Schnittstelle von Krebs- und Mikrobiomforschung“, sagte Bullman. „Es gibt überzeugende neue Daten, die darauf hindeuten, dass fast alle wichtigen Krebsarten eine intratumorale Mikrobiota beherbergen.“

Eine Assoziation mit Bakterien mag bei Darmkrebs logisch erscheinen, aber Brust-, Bauchspeicheldrüsen- und Lungentumore gehören zu den weiteren Krebsarten, von denen gezeigt wurde, dass sie mikrobielle Gemeinschaften beherbergen. Studien zeigen, dass Tumormikrobiome die Entwicklung, die Progression und das Ansprechen auf die Behandlung beeinflussen können.

Durch die Anpassung einer Spitzentechnologie, die es Forschern ermöglicht, zu erkennen, wo Gene in Schnitten von Tumorgewebe ein- und ausgeschaltet werden – räumliche Transkriptomik –, fand das Team heraus, dass eine Reihe von Bakterienarten in Mund- und Darmkrebs lebten, aber nicht gleichmäßig verteilt waren.

„Wir haben bakterielle Hotspots, oder Mikronischen, beobachtet, die eine Reihe von Fragen aufgeworfen haben, etwa dazu, wie sie sich gebildet haben und die Krebsbiologie beeinflussen könnten“, sagte Johnston.

Von Bakterien besiedelte Regionen waren stark immunsuppressiv und hatten weniger krebstötende T-Zellen als andere Bereiche. Bereiche, in denen sich T-Zellen in der Nähe von Bakterien befanden, wiesen auch eine Hochregulierung von Immuncheckpoint-Proteinen auf, die die krebstötende Wirkung von T-Zellen einschränken. Mehrere Checkpoint-Inhibitoren sind für die Anwendung bei Darmkrebs zugelassen, und diese Studie kann helfen zu erklären, wie die Mikrobiota eines Patienten beeinflussen könnte, ob sein Krebs auf einen Checkpoint-Inhibitor anspricht.

Konkrete Erkenntnisse aus den Studien:

Regionen mit Bakterien waren eher nekrotisch – sterbend – mit weniger sich teilenden Zellen. Ironischerweise kann dies laut anderen Untersuchungen mit Metastasen in Verbindung gebracht werden, da Zellen ausbrechen und zu entfernten Stellen im Körper wandern.

Im Labor züchteten die Forscher Darmkrebs-Sphäroide, bei denen es sich um Tumorzellen handelt, die in 3D-Clustern gezüchtet werden, mit Immunzellen, die als Neutrophile bezeichnet werden und die Migration und Invasion von T-Zellen reduzieren. Die Neutrophilen breiten sich durch Sphäroide ohne Bakterien aus. Aber in denen mit Bakterien wanderten Neutrophile in das Zentrum des Sphäroids und wurden dort eingeschlossen – ein Befund, der erklären könnte, warum es in von Bakterien besiedelten Regionen nur wenige T-Zellen gibt.

Tumorzellen in den Sphäroiden bewegten sich anders, wenn Bakterien vorhanden waren. Anstatt sich in Massen als Gruppe zu bewegen, wanderten Krebsepithelzellen als einzelne Zellen und brachten Bakterien mit sich. Dies steht im Einklang mit Bullmans früherer Arbeit, die zeigt, dass F. nucleatum häufig mit Dickdarmkrebs-Metastasen “mitfährt”.

Mit Bakterien infizierte Tumorzellen fuhren Gene hoch, die mit dem Fortschreiten und der Metastasierung von Krebs in Verbindung stehen. In Proben oraler Tumoren sahen die Forscher, dass Bakterien bevorzugt Krebsepithelzellen und spezifische Immunzellen in den Tumoren der Patienten infizierten. Infizierte Tumorzellen zeigten eine erhöhte Signalisierung von DNA-Schäden, ein Kennzeichen von Krebs. Diese Ergebnisse sprächen dafür, dass Bakterien eine direkte Rolle bei der Gestaltung dieser Mikronischenregionen spielen, sagten die Forscher.

Einige Krebsmedikamente können wirksam sein, weil sie auch antimikrobielle Mittel sind, die auf Bakterien abzielen, die die Tumorentwicklung unterstützen. Das krebsfördernde Bakterium F. nucleatum ist sehr empfindlich gegenüber 5-Fluorouracil oder 5-FU, aber die Forscher stellten fest, dass E. coli-Bakterien Darmkrebszellen vor 5-FU schützten. E. coli hat anscheinend eine Möglichkeit, das Medikament zu metabolisieren und seine Exposition gegenüber Krebszellen oder anderen Bakterien zu minimieren.

„Die Ergebnisse zeigen, dass intratumorale Mikroben während der Progression keine unschuldigen Zuschauer sind, und legen nahe, dass die Mikrobiota berücksichtigt werden sollte, wenn man über optimale Krebsbehandlungen nachdenkt“, sagte Johnston.
Im Zusammenhang mit diesen Studien untersuchen die Forscher mögliche Zusammenhänge zwischen Mundgesundheit und Krebsrisiko.

„Es zeichnet sich ein Trend ab, dass Mikroben, die traditionell mit oralen entzündlichen Erkrankungen in Verbindung gebracht werden, in Verbindung mit extraoralen und gastrointestinalen Krebsarten gefunden werden – was die Mundhöhle als Brutstätte für pathogene Onko-Mikroben hervorhebt“, sagte Johnston.

Neben der Ausbreitung von Krankheitserregern auf neue Bereiche des Körpers ist es möglich, dass Entzündungen im Mund in Form parodontaler oder endodontischer Erkrankungen das Wachstum von Bakterien selektieren und fördern, die stärker auf das Wachstum unter ungünstigen Bedingungen spezialisiert und in der Lage sind, einem Immunangriff auszuweichen, sagte er.

Das Forschungsteam wird weiterhin die Möglichkeit untersuchen, Tumore durch Manipulation des Mikrobioms besser auf eine Immuntherapie oder Chemotherapie ansprechen zu lassen, und es versucht, Mikrobiom-modulierende Therapeutika zu entwickeln, die Krebs verhindern und behandeln und seine Ausbreitung stoppen. Indem sie zeigen, dass sich Mikroben in schwer zugänglichen Bereichen von Tumoren ansammeln, haben sie bereits einige der Hürden geklärt, die sie überwinden müssen, um diese neuen Ansätze zu entwickeln.

„Dieser ganzheitliche Ansatz zur Bewertung der Tumormikroumgebung, die ein Ökosystem mit mehreren Arten ist, wird unser Verständnis der Krebsbiologie voranbringen und meiner Meinung nach neue therapeutische Schwachstellen bei Krebs aufdecken“, sagte Bullman.

Diese Arbeit wurde von den National Institutes of Health, dem National Institute of Dental and Craniofacial Research, dem National Cancer Institute, einem Irvington Postdoctoral Fellowship des Cancer Research Institute und einem Stipendium der Washington Research Foundation unterstützt.