Wie beginnt die Alzheimer-Krankheit?

Zu Beginn der Alzheimer-Krankheit liegt ein gestörtes Calcium-Gleichgewicht in Neuronen vor und trägt wohl zu den frühen Gedächtnisausfällen bei. Wie der Calcium-Haushalt aus dem Ruder läuft, das haben Prof. Martin Korte und sein Team an der TU Braunschweig in einer Studie belegt.

Charakteristisch für die Alzheimer-Krankheit sind Plaques, die durch  Verklumpen von Amyloid ß (Aß) entstehen. Doch wie entsteht dieses Molekül? Es wird in einem komplexen zweistufigen Prozess aus einem Vorläufer-Protein herausgeschnitten. Damit aber nicht genug: Von diesem Vorläuferprotein (Amyloid-Precourser Protein, APP) existieren noch die beiden Homologe APLP1 und APLP2.

In einer aktuellen Studie konnte Prof. Martin Korte zusammen mit Dr. Susann Ludewig und weiteren Mitgliedern seines Teams von der TU Braunschweig nun einen Mechanismus identifizieren, wie APP und sein Homolog APLP2 neuronale Calcium-Ströme kontrollieren. Und zwar spielt hierbei nicht Aß eine Rolle, sondern ein anderes natürlich vorkommendes Schnittprodukt des APP: APPsalpha (APPsα) ist, so die Befunde der Studie, ein essenzieller Regulator für das zelluläre Calcium-Gleichgewicht.

Calcium wichtig für Signalübermittlung im Gehirn

Für die gleichgewichtserhaltenden (homöostatische) als auch für die funktionellen Veränderungen von Neuronen durch eine veränderte neuronale Aktivität spielt Calcium eine fundamentale Rolle, da es enzymatische Signalkaskaden bis hin zur Gentranskription vermittelt und kontrolliert. Die Hypothese, die die Neurowissenschaftler der TU Braunschweig durch die neuen Befunde bestärkt sehen, besagt, dass das Calcium-Gleichgewicht in der Alzheimer-Krankheit ebenso wie die Calcium-Dynamik bereits am frühen Beginn der Erkrankung gestört ist.

Ungleichgewicht zu Ungunsten des Calcium-Regulators

Hervorgerufen wird dieses Ungleichgewicht durch eine – möglicherweise durch Alterungsprozesse oder chronische entzündliche Prozesse – gesteigerte Spaltung von APP im sogenannten „amyloidogenen Signalweg“ zu Aß, also zu den Eiweißschnipseln, die für die Ablagerungen verantwortlich sind. Dieser Mechanismus geht auf Kosten des Calcium-Regulators APPsα, denn die Spaltungswege schließen sich aus. Die Aß-Peptide können sich zu Fibrillen zusammenlagern und Molekülklumpen bilden.

Die Folgen der veränderten Calcium-Durchlässigkeit

Diese Ablagerung zwischen Neuronen führt zu einer veränderten Calcium-Durchlässigkeit von spannungsabhängigen Calcium-Kanälen. Zudem werden synaptische Moleküle verändert, die als Andockstellen für den Neurotransmitter Glutamat dienen und die mit dem Vermögen von höheren Gehirnfunktionen wie Lernen und Gedächtnis assoziiert werden. Hierbei handelt sich um NMDA-Rezeptoren die mit Calcium-durchlässigen Ionenkanälen in der Zellmembran assoziiert sind, und die infolge der Aß-Ablagerung von der synaptischen Membran entfernt werden. Dies setzt dann weitere sich negativ auswirkende Kaskaden in Gang, die die Signalübertragung zwischen Neuronen nachhaltig stören. Frühzeitig am Beginn der Erkrankung könnte also ein gestörtes Calcium-Gleichgewicht zu den ersten Gedächtnisausfällen bei der Alzheimer-Krankheit führen, die sich dann im Laufe der Zeit wie ein Buschfeuer über das Gehirn ausbreiten.

Calcium-Dynamik und Calcium-Speicherfunktion werden beschränkt

Während bisher zahlreiche Studien die Folgen der durch Aß beeinträchtigten Calcium-Ströme untersuchten, gibt es sehr wenige Studien, die sich der physiologisch wichtigen Rolle von APP, seinen Homologen und funktionalen Domänen widmen. Dies haben Korte und Kollegen in ihrer aktuellen Studie aufgegriffen. Die Ergebnisse legen nahe, dass nicht allein die gesteigerte Freisetzung von Aβ als Risiko für die Entstehung der Alzheimer-Demenz angesehen werden kann: Am Beginn der Erkrankung steht wohl eher die verminderte Produktion von APPsα als Ursache für das beeinträchtigte Calcium-Gleichgewicht im Vordergrund.

Weiterhin konnte das Autorenteam zeigen, dass zusammen mit dem APP-Protein das verwandte APLP2 die Calcium-Dynamik sowie das Wiederbefüllen der internen Calcium-Speicher innerhalb der Neurone auf bisher noch ungekannte Art und Weise kontrolliert.

Störung der Anpassungsfähigkeiten von Gehirnzellen

Darüber hinaus führt all dies zu einer Störung der synaptischen Plastizität, also der Fähigkeit von Synapsen und Nervenzellen, sich bei Lernereignissen in ihren Verschaltungseigenschaften zu optimieren. Diese für Lern- und Gedächtnisvorgänge so wichtigen zelluläre Abläufe der synaptischen Veränderung werden vor allem dadurch gestört, dass ein Transportmolekül, das Calcium in großen Mengen in interne Speicher pumpt, nicht mehr ordnungsgemäß funktioniert – und zusätzlich in veränderter Menge gebildet wird. Diese als Serca-ATPase benannte Pumpe ist dafür verantwortlich, freigesetztes Calcium innerhalb der Zelle wieder in den internen Speicher zu pumpen, um dann während der Reizweiterleitung Calcium schnell und in großen Mengen innerhalb des Neurons freisetzen zu können. Desweiteren konnten die Neurowissenschaftler feststellen, dass die Expression zweier Calcium-Kanal-assoziierter Proteine (Stim1 und Stim2) in Abwesenheit von APP und APLP2 verändert ist.

Balance durch angeregte Bildung von APPsα wiederherstellen

In dieser Studie wurde über eine Langzeitexpression von APPsα versucht, das Gleichgewicht in der APP-Spaltung wiederherzustellen. Damit sollten die Krankheitssymptome – zumindest im Mausmodell der Alzheimer-Krankheit – verhindert bzw. abgemildert werden. Hierbei wurde beobachtetet, dass allein eine langfristige, kompensierende Expression von APPsα in der Lage war, das physiologisch wichtige Calcium-Gleichgewicht wiederaufzubauen. Weiterhin konnte die zuvor beeinträchtigte synaptische Plastizität wiederhergestellt werden. APPsα normalisierte und rettete so die normale Expression der Serca-ATPase sowie der Proteine Stim1 und 2. Dadurch konnte im Anschluss auch die Calcium-Konzentration innerhalb der internen Calcium-Speicher (ER) wieder auf ein gesundes Niveau gebracht werden.

Originalpublikation:
Ludewig S et al. APPsα rescues impaired Ca2+ homeostasis in APP and APLP2 deficient hippocampal neurons. PNAS 2021;118(26):e2011506118