Wie ein Entzündungsbotenstoff Alzheimer befeuert

Das Immunsystem des Gehirns trägt über den Entzündungsbotenstoff IL-12 ursächlich dazu bei, dass sich Alzheimer verschlimmert. Den genauen Mechanismus beschreiben Forschende der Charité – Universitätsmedizin Berlin und des Max Delbrück Center jetzt in der Fachzeitschrift „Nature Aging“.

Eigentlich sind Immunzellen des Gehirns, die Mikroglia, gute Wächter. Sie beseitigen Eindringlinge wie Mikroben, putzen Zellmüll weg – auch die typischen Plaques, die bei Alzheimer entstehen. Doch im alternden Gehirn sind die Mikroglia in den vielfältigsten Zellzuständen zu finden. Während manche weiterhin gut funktionieren, verlieren andere nach und nach ihre Schutzwirkung und beginnen, dauerhaft in geringen Mengen Entzündungsbotenstoffe zu produzieren.

Ein solcher Botenstoff ist Interleukin-12 (IL-12). Wie er das Entstehen und Fortschreiten der Demenz befeuert, konnten die Teams um Prof. Frank Heppner, Direktor des Instituts für Neuropathologie der Charité, und Prof. Nikolaus Rajewsky, Direktor des Berliner Instituts für Medizinische Systembiologie des Max Delbrück Center (MDC-BIMSB), zusammen mit weiteren Partnern in akribischen Analysen aufdecken. Ihre Erkenntnisse könnte den Weg zu einer Kombinationstherapie ebnen und den Verfall des Gehirns möglicherweise verlangsamen.

„In der Alzheimer-Forschung wurde jahrzehntelang fast ausschließlich über die charakteristischen Ablagerungen von Amyloid-Beta und Tau diskutiert. Entzündungen galten als Nebeneffekt“, erklärt Heppner. „Dass Entzündungsprozesse kausal am Anfang der Kette stehen können, kommt erst allmählich in den Fokus.“

Heppners Labor hatte bereits 2012 in der Fachzeitschrift „Nature Medicine“ berichtet, dass eine Blockade der Botenstoffe IL-12 und IL-23 bei Mäusen für Alzheimer typische Hirnveränderungen deutlich reduzieren kann. „Aber wir konnten den Mechanismus nicht aufdröseln – wir kamen mit Standardtechniken nicht weiter“, berichtet der Wissenschaftler. Einzelzellanalysen könnten entscheidende Hinweise geben, hoffte er und wandte sich an Rajewsky.

Verklebte und verhedderte Hirnzellen

Mit Einzelzellanalysen können Forschende beobachten, wie Zellen auf äußere Umstände reagieren. Sie können für Tausende Zellen gleichzeitig rekonstruieren, welche Gene welche Zelle gerade abgelesen und in Proteine übersetzt hat. Das Ergebnis sind riesige Datenmengen, die mithilfe von Künstlicher Intelligenz und Maschinellem Lernen ausgewertet werden. Der Haken: Für eine Einzelzellsequenzierung muss man die Zellen in einer Gewebeprobe zunächst sauber voneinander trennen, ohne sie zu beschädigen oder ungewollt zu manipulieren. „Bei den alternden Mäusegehirnen – erst recht mit Alzheimerplaques – sind die Zellen aber so verklebt und verheddert, dass das quasi unmöglich ist“, berichtet Rajewsky.

Mehrere Jahre hat sein Team ein Protokoll perfektioniert, das diese Hürde umschifft: Statt ganzer Zellen lösten die Forschenden die Zellkerne aus dem Hirngewebe und analysierten, welche RNA dort gerade vorlag. Im Abgleich mit publizierten Daten wie dem Allen Brain Atlas konnten sie nachvollziehen, wann das Protokoll ein repräsentatives Abbild aller Zellpopulationen ermöglichte. Letztlich sequenzierten sie die RNA aus mehr als 80.000 Zellkernen und entwickelten für die Analyse der Datenberge spezifische Workflows. Sie rekonstruierten außerdem die Kommunikation der Zellen untereinander. „Die beiden Teams haben immer wieder zusammengesessen und diskutiert, was diese hochkomplexen Daten bedeuten“, berichtet Rajewsky. „Diese mühevolle Optimierung am Anfang hat sich gelohnt – die Zusammenhänge wären sonst nicht messbar gewesen.“

Wie IL-12 das Alzheimer-Gehirn schädigt

Der Entzündungsbotenstoff IL-12, der bislang vor allem von Autoimmunerkrankungen wie Morbus Crohn oder rheumatoider Arthritis bekannt ist, spielt demnach auch bei der Entstehung von Alzheimer eine zentrale Rolle. Er schädigt zwei wichtige Zelltypen im Gehirn: die reifen Oligodendrozyten, die normalerweise das Myelin produzieren, und die Interneuronen. Diese speziellen Nervenzellen sind für Kognition und Gedächtnis besonders wichtig. Ein Teufelskreis beginnt: Je mehr Mikroglia IL-12 produzieren, desto mehr Zellen werden geschädigt. Und die noch funktionalen Mikroglia sind damit abgelenkt, zusätzlichen Zellmüll wegräumen zu müssen, statt Alzheimer-Plaques abzubauen.

Den Mechanismus überprüften die Forschenden in mehreren Schritten bei Mäusen und an menschlichem Gewebe. Wenn das Team um Heppner den Botenstoff in Zellkulturen und im Mausmodell blockierte, konnten sie die krankheitsbedingten Veränderungen eindämmen. Elektronenmikroskopische Aufnahmen am Max-Planck-Institut für Multidisziplinäre Naturwissenschaften in Göttingen belegten zudem, wie sich Myelin-Struktur und Nervenfaserdichte änderte, wenn bei Mäusen der IL-12-Signalweg vorhanden war oder fehlte.

Massenspektrometrische Analysen an der Universität Zürich bestätigten die veränderte Zusammensetzung der fettreichen Isolierschicht. Als das Team um Heppner Autopsiegewebe von Alzheimer-Patienten untersuchte, bestätigte sich der Zusammenhang abermals. Je weiter die Krankheit fortgeschritten war, desto mehr IL-12 fanden sie. Zellkulturen mit menschlichen Oligodendrozyten reagierten außerdem extrem empfindlich auf IL-12.

Ansatz für eine Kombinationstherapie

„Wir haben jetzt ein sehr detailliertes Bild über den Mechanismus, und die Einzelzelltechnologien waren dafür ein essenzieller Katalysator. Offen ist eigentlich nur noch die Frage, welcher Zelltyp zuerst betroffen ist – die Oligodendrozyten, die Interneurone oder beide“, erklärt  Heppner, der auch Wissenschaftler des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) ist. Besonders vielversprechend: Es gibt bereits zugelassene Wirkstoffe, die IL-12 blockieren. Jetzt hofft das Team, dass klinische Kollegen die Daten aufgreifen und eine klinische Studie starten.

„Wenn sich die Wirkstoffe bewähren, wäre das ein neuer Pfeil im Köcher. Alzheimer hat nicht nur eine Ursache. Eine Achse der Erkrankung wird zumindest bei einem Teil der Patientinnen und Patienten über das Immunsystem mitgesteuert. Wenn wir den Verfall verlangsamen wollen, brauchen wir eine Kombinationstherapie“, ist Heppner überzeugt. Diese könne früh ansetzen. Denn IL-12 kann man als Biomarker im Blut oder in der Hirnflüssigkeit nachweisen.