Wie entstehen Depressionen bei Morbus Huntington?

Ein neuer molekularer Mechanismus könnte das prodromale Auftreten depressiver Symptome bei Morbus Huntington erklären.

Etwa 40 Prozent der Patienten mit Morbus Huntington zeigen bereits vor dem Auftreten der typischen motorischen Symptome der Erkrankung Depressionen, die nur unzureichend auf Antidepressiva ansprechen. Eine veränderte Funktion der Cdk5-Kinase könnte hierfür verantwortlich sein, wie nun eine präklinische Studie an der Universität Barcelona zeigt.

Die Untersuchung unter der Leitung von Silvia Ginés hatte sich auf die Funktion der Cdk5-Kinase konzentriert, einem für die Funktion von Neuronen essenziellen Enzym. Die Kinase ist insbesondere für die Expression, Verteilung und Lokalisierung der NMDA-Rezeptorfamilie und damit für die Physiologie des Nervensystems sowie die Modellierung der synaptischen Plastizität von zentraler Bedeutung.

Früheren Untersuchungen der Forscher zufolge kommt der Cdk5-Kinase zudem bei der Huntington-Erkrankung eine besondere Rolle beim Auftreten kognitiver Dysfunktionen zu, da sie in der Lage ist, die Expression und Funktionalität dieser Rezeptoren zu verändern.

Neue molekulare Wege zur Bekämpfung von Depressionen bei Morbus Huntington

Nun zeigen die Ergebnisse ihrer aktuellen Untersuchung, dass Cdk5 im Mausmodell der Erkrankung eine höhere Aktivität im Nucleus accumbens und dem präfrontalen Kortex zeigt, die mit Angst- und Depressionsprozessen verbunden ist. Im Detail veränderte die Überfunktion der Cdk5-Kinase den Signalweg von DARPP-32/β-Adducin speziell in der Hirnregion des Nucleus accumbens. Dieser Signalweg hat in der dopaminergen Signalgebung und Stabilität des dendritischen Zytoskeletts eine besondere Funktion, sodass er den Verlust dieser Parameter induzieren kann.

Nach Ansicht der Autoren scheinen sich die molekularen Wege, die mit Depressionen bei der Huntington-Krankheit zusammenhängen, also von denen bei der typischen Major Depression zu unterscheiden. Dies würde erklären, warum herkömmliche Antidepressiva wenig Wirkung zeigen oder die motorischen Symptome bei Menschen mit Huntington sogar verschlechtern können.

Da die Cdk5-Kinase an mehreren Zellprozessen beteiligt ist, wäre es jedoch nicht sinnvoll, sie als direktes therapeutisches Ziel zu verwenden, erklärten die Autoren. “Es wäre notwendig, unerwünschte Effekte in anderen physiologischen Bahnen, in denen dieses Enzym aktiv ist, zu vermeiden, und dazu müsste definiert werden, auf welche Moleküle die Cdk5-Kinase wirkt”, kommentierte Ginés.

Depressive Symptome und kognitive Störungen: neue Forschungsperspektiven

Die Ursprünge der depressiven Phänotypen in Modellen der Huntington-Krankheit waren bisher auf Veränderungen in den molekularen Mechanismen zurückzuführen, die das dopaminerge und serotoninerge System, den Neurogeneseprozess im Hippocampus und den aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktor beeinflussten. Die neue Studie konzentriert sich auf die Fähigkeit der Cdk5-Kinase, das Protein DARPP-32 zu verändern, und betrachtet die Zusammenhänge aus einer präventiven Perspektive.

“Eines unsere aktuellen Ziele ist es, zu analysieren, ob diese Strategie auch nach dem Auftreten der Symptome gültig ist, und dann zu sehen, wie lange die positiven Auswirkungen anhalten. Wir wollen analysieren, ob das Verhindern depressiver Symptome Auswirkungen auf das Auftreten kognitiver Störungen hat”, sagte Ginés.

Originalpublikation:
Brito V. et al.: Cyclin-dependent kinase 5 dysfunction contributes to depressive-like behaviors in Huntington’s disease by altering the DARPP-32 phosphorylation status in the nucleus accumbens.
Biological Psychiatry, 12. März 2019