Wie flexible Proteinregionen ihre Funktion bewahren

Eine neue Studie der Ludwigs-Maximilian-Universität (LMU) München zeigt, wie Proteine ohne geordnete 3D-Struktur dennoch zuverlässig funktionieren – und warum dabei nicht nur kurze Sequenzmotive, sondern auch ihre chemischen Eigenschaften entscheidend sind.

Viele Proteine bestehen nicht nur aus starren, exakt gefalteten Bauteilen. Sie enthalten auch flexible Abschnitte. Diese intrinsisch ungeordneten Regionen (IDRs) bilden keine stabile dreidimensionale Struktur aus und übernehmen dennoch zentrale Aufgaben in der Zelle. „Solche ungeordneten Proteindomänen machen ungefähr ein Drittel aller Proteinstrukturen aus und sind in letzter Zeit besonders in den Fokus geraten, weil klar wurde, dass sie besonders vielfältige Interaktionen eingehen, biomolekulare Kondensate bilden können und an praktisch allen wesentlichen Zellfunktionen beteiligt sind“, erklärt Prof. Philipp Korber, Gruppenleiter am Lehrstuhl für Molekularbiologie am Biomedizinischen Centrum der LMU.

Gerade diese ungeordneten Bereiche geben der Forschung seit Langem Rätsel auf: Ihre lineare Aminosäuresequenz verändert sich im Lauf der Evolution oft stark, obwohl ihre Funktion erhalten bleibt. Eine neue Studie, die kürzlich im Fachmagazin „Nature Cell Biology“ erschienen ist, zeigt nun, wie dieser scheinbare Widerspruch zu erklären ist. Entscheidend sind demnach zwei Eigenschaften, die zusammenwirken: die genaue, lineare Abfolge einzelner Aminosäuren und die übergeordneten chemischen Merkmale der gesamten Region.

Flexible Abschnitte mit wichtiger Aufgabe

Für ihre Arbeit untersuchten die Forschenden von LMU, Technischer Universität München (TUM), Helmholtz Munich und Washington University in St. Louis (USA) ein essentielles ungeordnetes Proteinsegment des Hefeproteins Abf1. An diesem leicht zu manipulierenden Modellsystem testeten sie systematisch mit über 150 Abf1-Varianten, welche veränderten und zum Teil völlig neu entworfene Sequenzen die Funktion des natürlichen Abschnitts ersetzen können.

Dabei zeigte sich: Einerseits spielen kurze Bindungsmotive eine wichtige Rolle – also kleine lineare Sequenzabschnitte, die ganz bestimmte molekulare Kontakte ermöglichen. Andererseits kommt es auf den chemischen Gesamtkontext an, etwa auf den Gehalt an neagtiven Ladungen und wasserlöslichen beziehungsweise schlecht löslichen Aminosäuren innerhalb der ungeordneten Region. Erst das Zusammenspiel beider Aspekte, der linearen Motive und des übergeordneten chemischen Kontextes, entscheidet darüber, ob die Proteinregion funktionsfähig ist.

„IDRs wirken auf den ersten Blick widersprüchlich: Sie sind biologisch sehr wichtig, lassen sich aber mit klassischen Sequenzvergleichen oft nur unzureichend erklären“, sagt Korber, der die Studie, zusammen mit Alex Holehouse, Professor für Biochemie und Molekulare Biophysik an der Washington University, leitete. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass ihre Funktion nicht an einem konservierten linearen Bauplan hängt, sondern aus dem variablen Zusammenspiel unterschiedlicher Anteile von linearen Sequenzmotiven und physikochemischer Eigenschaften entsteht.“

Wenn Chemie ein fehlendes Motiv ausgleicht

Besonders überraschend war ein Befund, der über das konkrete Modellsystem hinausgeht: Ein Bindungsmotiv, das in der natürlich evolvierten Proteinregion unverzichtbar ist, kann unter bestimmten Bedingungen entbehrlich werden. Denn die chemischen Eigenschaften des umgebenden Sequenzkontexts kann so verändert werden, dass sie den Funktionsverlust ausgleichen. Umgekehrt genügt es nicht, nur die grobe Zusammensetzung einer Region beizubehalten, wenn das entscheidende Motiv zerstört oder der chemische Kontext ungünstig ist. Die Studie macht damit deutlich, dass IDRs auf einer Art funktioneller Landschaft operieren, in der unterschiedliche molekulare Lösungen zum selben Ergebnis führen können.

„Das erweitert den Raum möglicher funktionierender Sequenzen ganz erheblich“, sagt Korber. „Die Evolution von IDRs kann offenbar verschiedene molekulare Strategien nutzen und dennoch dieselbe biologische Funktion erhalten. Das hilft uns zu verstehen, warum diese Proteinregionen im Lauf der Evolution so variabel sein können, ohne ihre Funktion zu verlieren.“

Neue Perspektiven für Evolutionsbiologie und Medizin

Die Arbeit liefert damit einen allgemeinen Rahmen, um die Evolution ungeordneter Proteinregionen besser zu verstehen. Zugleich eröffnet sie neue Perspektiven für die biomedizinische Forschung. Denn viele krankheitsrelevante Veränderungen betreffen gerade solche flexiblen Proteinabschnitte, deren Bedeutung bislang nur schwer einzuschätzen ist. Wenn sich ihre Funktion nicht allein aus einer exakten Sequenz, sondern aus einem Zusammenspiel von Motiven und chemischen Eigenschaften ergibt, könnte das künftig auch helfen, Mutationen präziser zu bewerten und künstliche Proteine gezielter zu entwerfen.