Wie hungrige Fettzellen Krebs eines Tages aushungern könnten

Forscher haben energiespeichernde weiße Fettzellen in kalorienverbrennendes beiges Fett umgewandelt. Nach der Implantation haben sie Tumoren im Kampf um Ressourcen aus dem Feld geschlagen und in Laborexperimenten fünf verschiedene Krebsarten besiegt.

Fettabsaugung und plastische Chirurgie werden nicht oft in einem Atemzug mit Krebs genannt. Aber sie sind die Inspiration für einen neuen Ansatz zur Behandlung von Krebs, bei dem gentechnisch veränderte Fettzellen verwendet werden, um Tumoren die Nährstoffe zu entziehen: Forscher an der UC San Francisco haben mithilfe der Genbearbeitungstechnologie CRISPR gewöhnliche weiße Fettzellen in beige Fettzellen verwandelt, die unersättlich Kalorien verbrauchen, um Wärme zu erzeugen.

Dann implantierten sie diese in der Nähe von Tumoren, so wie plastische Chirurgen Fett aus einem Körperteil injizieren, um einen anderen aufzupolstern. Die Fettzellen verschlangen alle Nährstoffe und ließen die meisten Tumorzellen verhungern. Der Ansatz funktionierte sogar, wenn die Fettzellen in Mäusen weit von den Tumoren entfernten Stellen implantiert wurden. Der Rückgriff auf gängige Verfahren könnte die Einführung dieses Ansatzes als neue Form der Zelltherapie beschleunigen.

„Wir entfernen Fettzellen bereits routinemäßig durch Fettabsaugung und setzen sie durch plastische Chirurgie wieder ein“, erklärte Prof. Nadav Ahituv, Direktor des UCSF-Instituts für Humangenetik. Er ist der Seniorautor des Artikels, der am 4. Februar in „Nature Biotechnology“ erschienen ist. „Diese Fettzellen können im Labor leicht manipuliert und sicher wieder in den Körper eingesetzt werden, was sie zu einer attraktiven Plattform für die Zelltherapie macht, auch gegen Krebs.“

Beige Fettzellen verdrängen Krebszellen im Kampf um Nährstoffe

Ahituv und sein damaliger Postdoktorand Dr. Hai P. Nguyen, kannten Studien, die zeigten, dass Kälteeinwirkung Krebs bei Mäusen unterdrücken konnte. Ein bemerkenswertes Experiment belegte sogar, dass sie einem Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom half. Die Wissenschaftler kamen zu dem Schluss, dass die Krebszellen verhungerten, weil die Kälte braune Fettzellen aktivierte, die Nährstoffe zur Wärmeerzeugung nutzen.

Für Krebspatienten mit schwacher Gesundheit ist die Kältetherapie jedoch keine praktikable Option. Also wandten sich Ahituv und Nguyen der Idee zu, beiges Fett zu verwenden, und setzten darauf, dass sie es so manipulieren könnten, dass es auch ohne Kälte genügend Kalorien verbrennt, um Tumoren den Brennstoff zu entziehen, den sie zum Wachsen brauchen.

Erstautor Nguyen verwendete CRISPR, um Gene zu aktivieren, die in weißen Fettzellen inaktiv, in braunen Fettzellen jedoch aktiv sind, in der Hoffnung, diejenigen zu finden, die die weißen Fettzellen in die hungrigsten beigen Fettzellen verwandeln würden. Das Rennen machte ein Gen namens UCP1.

Anschließend züchtete Nguyen beige Fettzellen mit hochreguliertem UCP1 und Krebszellen in einer „Trans-Well“-Petrischale. Die Krebszellen befanden sich unten und die Fettzellen darüber in Kompartimenten, die die Zellen voneinander trennten, sie aber zwangen, Nährstoffe zu teilen.

Die Ergebnisse waren aufregend. „In unserem allerersten Trans-Well-Experiment überlebten nur sehr wenige Krebszellen. Wir dachten, wir hätten etwas vermasselt – wir waren sicher, dass ein Fehler vorlag“, erinnerte sich Ahituv. „Also wiederholten wir es mehrere Male und sahen immer wieder denselben Effekt.“

Die beigen Fettzellen beherrschten zwei verschiedene Arten von Brustkrebszellen sowie Dickdarm-, Bauchspeicheldrüsen- und Prostatakrebszellen. Aber die Forscher wussten immer noch nicht, ob die implantierten beigen Fettzellen in einem realistischeren Kontext funktionieren würden.

Fettzellentherapie beweist ihre Wirksamkeit bei vielen Krebsarten im Labor

Also wandten sich die Wissenschaftler Fettorganoiden zu − zusammenhängenden Zellklumpen, die in einer Schale gezüchtet werden −, um zu sehen, ob sie Tumorzellen besiegen könnten, wenn sie neben Tumoren in Mäuse implantiert würden.

Der Ansatz funktionierte gegen Brustkrebs sowie gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs- und Prostatakrebszellen. Die Krebszellen verhungerten, während die Fettzellen alle verfügbaren Nährstoffe verschlangen.

Die implantierten beigen Fettzellen waren so wirksam, dass sie Bauchspeicheldrüsen- und Brusttumore bei Mäusen unterdrückten, die genetisch anfällig für Krebs waren. Es funktionierte sogar, wenn die beigen Fettzellen weit entfernt von den Brustkrebszellen implantiert wurden.

Um zu sehen, wie solche Zellen in menschlichem Gewebe wirken würden, schlossen sich Ahituv und Nguyen mit Dr. Jennifer Rosenbluth, Brustkrebsspezialistin an der UCSF, zusammen. Rosenbluth hatte eine Bibliothek von Brustkrebs-Mastektomien zusammengestellt, die sowohl Fettzellen als auch Krebszellen enthielten.

„Da die Brust viel Fett enthält, konnten wir Fett von derselben Patientin gewinnen, es modifizieren und es in einem einzigen Trans-Well-Experiment mit den eigenen Brustkrebszellen dieser Patientin züchten“, sagte Ahituv.

Diese beigen Fettzellen derselben Patientin verdrängten Brustkrebszellen in Petrischalen – und als sie gemeinsam in Mausmodelle implantiert wurden. Da die Forscher wussten, dass Krebserkrankungen eine bevorzugte Ernährung haben, veränderten sie Fett so, dass es nur bestimmte Nährstoffe zu sich nimmt. Bestimmte Formen des Pankreaskarzinoms zum Beispiel sind auf Uridin angewiesen, wenn Glukose knapp ist.

Also programmierten die Wissenschaftler das Fett dahingehend, nur Uridin zu verbrennen, und es verdrängte diese Bauchspeicheldrüsenkrebszellen mühelos. Dies deutet darauf hin, dass Fett an die Ernährungspräferenzen jeder Krebsart angepasst werden könnte.

Ein neuer Ansatz für die Lebendzelltherapie

Laut Ahituv haben Fettzellen viele Vorteile, wenn es um Lebendzelltherapien geht. Fettzellen sind leicht von Patienten zu gewinnen. Sie wachsen gut im Labor und können so manipuliert werden, dass sie verschiedene Gene exprimieren und unterschiedliche biologische Rollen übernehmen. Und sie verhalten sich gut, wenn sie wieder in den Körper eingesetzt werden, verlassen nicht den Ort, an dem sie implantiert wurden, und vertragen sich mit dem Immunsystem.

Diese Bilanz wird durch jahrzehntelange Fortschritte in der plastischen Chirurgie bestätigt. „Bei Fettzellen gibt es weniger Interaktion mit der Umgebung, daher besteht kaum Sorge, dass die Zellen in den Körper austreten, wo sie Probleme verursachen könnten“, erläuterte Ahituv.

Fettzellen können zudem so programmiert werden, dass sie Signale aussenden oder kompliziertere Aufgaben ausführen. Und ihre Fähigkeit, Krebs zu besiegen, selbst wenn sie sich nicht in unmittelbarer Nähe von Tumoren befinden, könnte sich als von unschätzbarem Wert für die Behandlung schwer erreichbarer Krebsarten wie dem Glioblastom sowie vieler anderer Krankheiten erweisen.

„Wir glauben, dass diese Zellen auch so konzipiert werden könnten, dass sie Glukose im Blutkreislauf erkennen und Insulin freisetzen (bei Diabetes) oder Eisen aufnehmen (bei Krankheiten mit Eisenüberschuss wie Hämochromatose),“ sagte Ahituv. „Für diese Fettzellen sind keine Grenzen gesetzt.“

Die Arbeit wurde teilweise vom UCSF Sandler Program for Breakthrough Biomedical Research, der UCSF Living Therapeutics Initiative, den National Institutes of Health und dem California Institute for Regenerative Medicine finanziert. Ahituv ist Mitbegründer und Mitglied des wissenschaftlichen Beirats von Regel Therapeutics. Er erhält Fördermittel von BioMarin Pharmaceutical Incorporate. Ahituv hat eine Patentanmeldung eingereicht, welche die im Manuskript beschriebenen Ausführungsformen und Konzepte abdeckt.