Wie Immunzellen im Bauchraum die Heilung von Wunden „fernsteuern“

Immunzellen im Bauchraum können die Heilung von Hautwunden auch an weit entfernten Körperstellen beschleunigen. Dies zeigt ein internationales Forschungsteam unter Leitung des Inselspitals, Universitätsspital Bern, und der Universität Bern.

Die Forschenden entwickelten dafür ein Mausmodell, das sie mit Patientendaten verknüpften. Die Ergebnisse eröffnen neue Möglichkeiten zur Vorhersage und Behandlung von Wundheilungsstörungen nach Operationen.

Störungen der Wundheilung gehören zu den häufigsten und folgenreichsten Komplikationen insbesondere nach grossen Bauchoperationen, bei älteren Menschen oder bei Patientinnen und Patienten mit Diabetes. Im Bauchraum des Menschen befindet sich eine große Population spezialisierter Immunzellen, die den Heilungsverlauf nach Verletzungen und Operationen maßgeblich beeinflussen kann. Zu verstehen, wie der Körper die Gewebereparatur nicht nur direkt an der Wunde, sondern auch im restlichen Körper steuert, ist daher von großer medizinischer und gesellschaftlicher Bedeutung.

Ein Forschungsteam der Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin am Inselspital, Universitätsspital Bern und des Department for BioMedical Research (DBMR) der Universität Bern hat in Zusammenarbeit mit der University of Calgary in Mausmodellen und anhand von Patientendaten gezeigt, dass Immunzellen im Bauchraum über das Blut die Wundheilung sogar an entfernten Stellen beeinflussen können. Im Fokus stehen dabei große Fresszellen (Makrophagen) im Bauchraum als zentraler Regulator in der Gewebereparatur. Die Ergebnisse wurden im Fachjournal „Journal of Clinical Investigation“ publiziert.

Innovatives Mausmodell zur Untersuchung von Wundheilung

Ausgangspunkt der Studie war die Beobachtung, dass der Bauchraum – ähnlich wie die Leber –grosse Mengen spezialisierter Immunzellen enthält. Diese Fresszellen sind eine Form von Immunzellen die im Körper wie Polizisten fungieren. Das heißt sie schlagen Alarm, wenn sie eine Bedrohung im Körper erkennen. Gleichzeitig agieren sie als „Staubsauger“, die Eindringlinge wie Bakterien oder auch kaputte oder alte Körperzellen verschlucken. Bislang war unklar, ob diese Fresszellen im Bauchraum nur lokale Heilungsprozesse unterstützen oder auch entfernte Gewebe wie die Haut beeinflussen können.

Um dies zu untersuchen, setzte das Team auf ein kombiniertes experimentelles und klinisches Forschungsdesign. In Mausmodellen wurden standardisierte Hautwunden mit einer gezielten Stimulation des Bauchraums kombiniert. Mittels modernster Methoden wurden das Blut, die Gene und wichtige Stoffe im Körper genau untersucht.

Parallel dazu werteten die Forschenden Blutserumproben und Verlaufsdaten von Patientinnen und Patienten nach grossen Bauchoperationen am Inselspital aus. „Wir haben ein Modell entwickelt, das es erlaubt, lokale Eingriffe im Bauchraum und die Heilung entfernter Hautwunden direkt miteinander zu verknüpfen“, sagt Erstautorin der Studie Dr. med. Lilian Salm. Sie ist Oberärztin an der Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin am Inselspital und Forscherin am Department for BioMedical Research. Salm fügt an: „Die Kombination aus Mausmodellen, hochauflösenden molekularen und mikroskopischen Analysen und klinischen Patientendaten macht unsere Ergebnisse besonders robust und unmittelbar relevant für die Chirurgie.“

Immunzellen im Bauchraum wirken ähnlich wie Hormone

Die Experimente zeigten, dass eine Stimulation des Bauchraums – im Rahmen eines chirurgischen Eingriffes des Bauchraumes oder durch entzündliche Reize – die Heilung von entfernten Hautwunden deutlich beschleunigt. Bildgebende Verfahren und das neu entwickelte Mausmodell belegten dabei, dass die großen Fresszellen aus dem Bauchraum nicht selbst zur Hautwunde wandern.

„Stattdessen setzen sie nach ihrer Aktivierung das Eiweiß Fibronektin in den Blutkreislauf frei. Dieses reichert sich dann gezielt im Wundgebiet an und fördert dort die Wundheilung“, erklärt Prof. Dr. Guido Beldi von der Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin am Inselspital und Forschungsgruppenleiter am Department for BioMedical Research der Universität Bern. Er ergänzt: „Werden diese Fresszellen aus dem Bauchraum in Mäusen selektiv entfernt oder das Fibronektin-Gen ausgeschaltet, verschwindet der positive Effekt auf die Wundheilung vollständig; die Gabe von Fibronektin kann ihn dagegen wiederherstellen.“ So zeigen die Resultate warum bei einigen Patienten die Wundheilung nach chirurgischen Eingriffen gestört sein kann. „Durch die experimentellen und insbesondere die Verbindung mit klinischen Daten verstehen wir nun warum bei einigen Patienten die Wundheilung nicht optimal funktioniert. Bei diesen Patienten zeigte sich eine tiefes Plasma-Fibronektin, welches auf eine ungenügende Aktivierung der Fresszellen hindeutet“, erklärt Salm.  

Für die Forschung bedeutet dies einen Paradigmenwechsel: Plasma-Fibronektin – also Fibronektin, das sich im Blut löst – stammt nicht nur aus der Leber, sondern in relevantem Ausmass auch aus Immunzellen im Bauchraum. Damit erweitern die Ergebnisse das Verständnis von Fresszellen, die nicht nur als lokale „Putz- und Reparaturzellen“, sondern ähnlich wie Hormone als Regulatoren wirken und über den Blutkreislauf entferntes Gewebe beeinflussen.

„Unsere Arbeit zeigt, dass der Bauchraum ein bislang unterschätztes hormonähnliches Steuerzentrum der Wundheilung ist“, so Beldi. „Das eröffnet neue Perspektiven, Fresszellen-abhängige Signalwege nicht nur bei Verletzungen, sondern auch in der Tumorbiologie, bei Blutvergiftung oder Alterungsprozessen systemisch zu untersuchen.“

Neue Chancen für die Vorhersage und Behandlung von Wundheilungsstörungen

Die Studie weist über die Grundlagenforschung hinaus auf konkrete klinische Anwendungen.  Fibronektin könnte sich als Biomarker eignen, um das individuelle Risiko für Wundheilungsstörungen nach großen chirurgischen Eingriffen besser abzuschätzen.

Besonders bei Hochrisikopatientinnen und -patienten wäre eine frühzeitige Identifikation gefährdeter Verläufe von großem Nutzen. „Wir möchten als nächstes untersuchen, ob sich Fibronektin-Serumwerte zur Vorhersage von Wundheilungsstörungen nach großen Bauchoperationen nutzen lassen“, sagt Salm. „Parallel prüfen wir, ob eine gezielte Erhöhung von Fibronektin oder die Aktivierung von Fresszellen im Bauchraum die Erholung nach Operationen bei Risikogruppen verbessern kann.“

Die Universität Bern und das Inselspital verfügen auf dem Gebiet der Immunabwehr im Bauchraum über eine international renommierte Expertise. „Unsere Forschungsgruppe verbindet in einzigartiger Weise klinische Viszeralchirurgie mit experimenteller Immunologie des Bauchraums“, hebt Beldi hervor. „Der direkte Zugang zu chirurgischen Patientendaten, modernster Bildgebung wie die intravitale Mikroskopie sowie die enge Zusammenarbeit mit Partnern wie der University of Calgary ermöglichen es uns, grundlegende Mechanismen der Immunantwort rasch in klinisch relevante Konzepte zu übersetzen“, so Beldi abschließend.