Wie miteinander verknüpfte Signalwege die Hautentzündung antreiben

Eine Reihe miteinander verbundener Reaktionen im Körper treibt die Entzündung bei der Hautkrankheit Psoriasis an, so eine neue Studie. Die Arbeit könnte zu verbesserten Therapien für alle entzündlichen Hautkrankheiten führen, einschließlich Atopischer Dermatitis und Hidradenitis suppurativa.

Unter der Leitung von Forschenden der NYU Langone Health in New York, USA, wurde in einer neuen Studie festgestellt, dass der IL-17-Signalweg, dessen Aktivität durch entzündungshemmende Medikamente blockiert wird, bei Psoriasis ein Protein namens Hypoxie-induzierter-Faktor-1-alpha (HIF-1-alpha) aktiviert. Bisher war die Rolle von HIF-1-alpha unklar.

Die Forschenden fanden auch heraus, dass durch HIF-1-alpha entzündete Hautzellen Zucker zur Energiegewinnung abbauen, was ihren Stoffwechsel unterstützt und zur Produktion von Laktat führt. Wenn Laktat von T-Zellen aufgenommen wird, löst es die weitere Produktion von IL-17 aus, was die Entzündung noch weiter anheizt.

Die in der Zeitschrift Immunity veröffentlichten Ergebnisse zeigen, dass in menschlichen Hautgewebeproben von Menschen mit Psoriasis die Messungen der Genaktivität von IL-17 und HIF-1-alpha ähnlich waren, was darauf hindeutet, dass diese Faktoren miteinander verbunden sind. Bei Experimenten mit Mäusen, die an Psoriasis erkrankt waren, zeigte sich, dass eine anschließende Behandlung mit dem Wirkstoff BAY-87-2243, das die Wirkung von HIF-1-alpha blockiert, die entzündlichen Hautläsionen zum Verschwinden brachte.

Darüber hinaus zeigten Hautproben von zehn Patienten, die erfolgreich mit dem entzündungshemmenden Medikament Etanercept behandelt wurden, eine verringerte Aktivität von IL-17 und HIF-1-alpha, weshalb die Forschenden vermuten, dass bei einer Blockade von IL-17 auch HIF-1-alpha blockiert wird.

„Unsere Studienergebnisse zeigen im Großen und Ganzen, dass die Aktivierung von HIF-1-alpha der Kern der bei Psoriasis beobachteten Stoffwechselstörung ist und dass ihre Wirkung durch IL-17, ein weiteres wichtiges Entzündungssignalmolekül, ausgelöst wird“, sagte der korrespondierende Autor Shruti Naik.

Weitere Experimente wurden an Hautproben von fünf Patienten mit Psoriasis durchgeführt, deren gesunde und entzündete Haut separat entweder mit BAY-87-2243 oder einer bestehenden Kombination topischer Arzneimittel (Calcipotrien und Betamethasondipropionat) behandelt wurde. Die Forschenden verglichen dann die Unterschiede in der Aktivität der Entzündungsgene als Maß für die Wirkung und stellten fest, dass der HIF-1-alpha-Hemmer eine stärkere Wirkung hatte als die topischen Medikamente. Hautproben, die auf die HIF-1-alpha-Therapie ansprachen, wiesen 2698 Gene auf, die anders exprimiert wurden, während die mit der Standardbehandlung behandelten Proben 147 anders exprimierte Gene aufwiesen.

Die genetische Analyse der Hautproben von weiteren 24 Psoriasis-Patienten, die mit dem IL-17A-Blocker Secukinumab behandelt wurden, zeigte nur eine verringerte, nicht aber eine erhöhte Genaktivität im Zusammenhang mit HIF-1-alpha, verglichen mit der HIF-1-alpha-Genaktivität bei neun gesunden Patienten ohne Psoriasis-Erkrankung. Den Forschenden zufolge deutet dies darauf hin, dass die blockierende Wirkung von HIF-1-alpha von der Blockierung von IL-17 abhängt.

Weitere Experimente an Mäusen zeigten, dass die Blockierung der Glukoseaufnahme in der Haut das Wachstum der Psoriasis-Erkrankung verlangsamt, indem der Glukosestoffwechsel eingeschränkt wird. Sowohl die Zahl der an die Entzündung gebundenen Immun-T-Zellen als auch die Spiegel von IL-17 gingen zurück. Die Forschenden fanden außerdem heraus, dass die Laktatkonzentration, das Hauptnebenprodukt der Glykolyse, in Zellkulturen der psoriatischen Haut sank, sobald sie dem glykolysehemmenden Medikament 2-DG ausgesetzt wurden.

Die direkte Beeinflussung der Laktatproduktion bei Mäusen mit Proriasis durch eine topische Hautcreme, die Laktatdehydrogenase enthält und die Laktat abbaut, verlangsamte ebenfalls das Fortschreiten der Krankheit, wobei die Zahl der entzündlichen Gamma-delta-T-Zellen und die IL-17-Aktivität reduziert wurden. Es wurde gezeigt, dass Gamma-delta-T-Zellen Laktat aufnehmen und es zur Produktion von IL-17 verwenden.

„Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Blockierung entweder der Wirkung von HIF-1-alpha oder der Mechanismen zur Unterstützung des glykolytischen Stoffwechsels wirksame Therapien zur Eindämmung der Entzündung sein könnten“, fügte Naik hinzu.

„Der Nachweis, dass HIF-1-alpha unterdrückt oder herunterreguliert wird, könnte auch als Biomarker oder molekulares Zeichen dafür dienen, dass andere entzündungshemmende Therapien wirken“, sagte der Co-Leiter der Studie, Jose U. Scher.

Scher sagt, dass das Team plant, Substanzen zu entwickeln, die die Wirkung von HIF-1-alpha und Laktat in der Haut blockieren können, „um den zugrundeliegenden Teufelskreis der IL-17-getriebenen Entzündung bei Hauterkrankungen zu beenden. Unsere Forschung erweitert den Bereich der möglichen therapeutischen Optionen grundlegend.“

Naik weist darauf hin, dass viele verfügbare Therapien für Psoriasis, darunter Steroide und immunsuppressive Medikamente, zwar die Entzündung und die Symptome reduzieren, die Krankheit aber nicht heilen. Weitere Experimente seien erforderlich, um herauszufinden, welche Substanz im Hinblick auf die Hemmung von HIA-1-alpha am besten wirke, bevor klinische Versuche gestartet werden könnten.