Wie Synapsen zusammenhalten

Ein Kölner Forschungsteam hat eine molekulare Perspektive auf die Architektur von Synapsen entwickelt. Die Studie zeigt, dass das Protein Gephyrin im Gehirn flexible Filamente bildet und damit als wesentlicher Baustein inhibitorischer Synapsen dient.

Forschende des Instituts für Biochemie der Universität zu Köln haben eine Schlüsselerkenntnis über die molekulare Grundlage der Synapsenbildung im zentralen Nervensystem gewonnen. Sie untersuchten in inhibitorischen Synapsen das Protein Gephyrin, das die eine Hälfte dieser Synapsen, die postsynaptische Dichte, stabilisiert. Wie die Wissenschaftler in „Nature Communications“ berichten, entdeckten sie dabei eine bisher unbekannte Form der molekularen Interaktion in dem Protein, durch die Gephyrin längliche Filamente bildet. Diese Filamente sind die organisatorische Grundlage für die Bildung der Postsynapse, was wiederum zur Bildung von Milliarden von Synapsen führt, die das Gehirn für quasi alle komplexen Funktionen der Kommunikation nutzt.

Erkenntnisse könnten neue Epilepsie-Therapien fördern

Unter der Leitung von Prof. Günter Schwarz und Prof. Elmar Behrmann verwendete das Team modernste Kryo-Elektronenmikroskopie, um die dreidimensionale Struktur von Gephyrin sichtbar zu machen. Ein überraschendes Ergebnis war, dass eine Domäne von Gephyrin, die an den Neurorezeptor bindet und Dimere bildet, verlängerte Filamente aufbaut. Bislang ging die Forschung davon aus, dass Proteine in phasengetrennten Kondensaten ungeordnet waren, doch Strukturen unter dem Mikroskop zeigten einen hohen Grad an Organisation. Zusätzlich zu dieser strukturellen Arbeit ergaben In-vitro-Experimente und Arbeiten an isolierten Zell-Linien, dass diese Filamente für die Synapsenbildung erforderlich sind und erklärten, warum bestimmte Mutationen im Gephyrin neurologische Erkrankungen auslösen.

„Dies ist ein enormer Durchbruch für unser Verständnis der molekularen Bildung inhibitorischer Synapsen“, betont Hauptautor Schwarz. „Unsere Ergebnisse haben bedeutende Auswirkungen auf die Entwicklung neuer Therapien für neurologische Erkrankungen wie Epilepsie, die mit diesen Synapsen zusammenhängen.“

Ganze Synapsen auf molekularer Ebene analysieren

Behrmann, ebenfalls Hauptautor, fügt hinzu: „Durch den Einsatz der Kryo-Elektronenmikroskopie konnten wir die Gephyrin-Filamente in bisher unerreichter Detailgenauigkeit sichtbar machen. Dies hat uns ein tieferes Verständnis der molekularen Mechanismen hinter inhibitorischen Synapsen ermöglicht und neue Wege für die Forschung eröffnet.“

Erstautor Dr. Arthur Macha, ein Postdoktorand, der in beiden Labors tätig ist, sagt: „Wir waren zunächst überrascht, Z-förmige Schnittstellen zwischen Gephyrinmolekülen in unseren Daten zu finden. Diese Entdeckung schließt die Lücke in unserem Verständnis, wie die Anordnung der Rezeptoren, die Oligomerisierung von Gephyrin und die Synapsenbildung funktionell miteinander verbunden sind.“