Wie wir bitter schmecken – Wahrnehmung im Detail geklärt

US-amerikanische Forschende haben die molekulare Struktur des TAS2R14-Geschmacksrezeptors für Bitterstoffe und Details zu seiner Aktivierung aufgeklärt. Überraschenderweise spielt dabei Cholesterin eine Rolle.

Wie genau nehmen wir bitteren Geschmack wahr? Dieser grundsätzlichen Frage gingen die Forschenden der University of Carolina (UNC) School of Medicine um Bryan Roth, MD, PhD und Yoojoong Kim, PhD, in ihrer kürzlich im Fachmagazin „Nature“ publizierten Studie nach. Sie konnten die Details der Proteinstruktur des TAS2R14-Bitterrezeptors aufklären und zudem zeigen, wo genau Bitterstoffe am Rezeptor binden und wie sie den Rezeptor aktivieren.

„Wissenschaftler wissen sehr wenig über den strukturellen Aufbau von Süß-, Bitter- und Umami-Geschmacksrezeptoren“, sagte Kim. „Mit einer Kombination aus biochemischen und computergestützten Methoden kennen wir jetzt die Struktur des Bittergeschmacksrezeptors TAS2R14 und die Mechanismen, die die Empfindung des bitteren Geschmacks in unserer Zunge auslösen.“ Diese detaillierten Informationen sind wichtig für die Entdeckung und Entwicklung von Wirkstoffkandidaten, die Geschmacksrezeptoren direkt regulieren können und damit das Potenzial haben, Stoffwechselkrankheiten wie Adipositas und Diabetes zu behandeln.

TAS2R14 gehört zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR), die für den Bittergeschmack zuständig sind. Sie sind an das G-Protein gebunden. TAS2R14 hebt sich von den anderen Mitgliedern seiner Familie ab, weil er mehr als 100 verschiedene Bitterstoffe erkennen kann. Sie binden an der allosterischen Stelle, der Rezeptor ändert seine Form und das G-Protein wird aktiviert. Dadurch wir eine Serie biochemischer Reaktionen in der Zelle ausgelöst, die den Rezeptor aktivieren und Signale über Nervenzellen letztendlich bis zum gustatorischen Cortex weiterleiten.

Die Rolle von Cholesterin bei der Wahrnehmung von Bitterstoffen

Bei der Aufklärung der Struktur entdeckte das Team um Roth und Kim ein weiteres einzigartiges Merkmal von TAS2R14: Cholesterin unterstützt es bei seiner Aktivierung. „Cholesterin befand sich in einer anderen Bindungsstelle, der orthosterischen Tasche in TAS2R14, während der bittere Geschmacksstoff an die allosterische Stelle bindet“, erläuterte Kim. „Durch Simulationen der Molekulardynamik haben wir außerdem herausgefunden, dass das Cholesterin den Rezeptor in einen semi-aktiven Zustand versetzt, so dass er durch den bitteren Geschmacksstoff leicht aktiviert werden kann.“

Gallensäuren haben eine ähnliche chemische Struktur wie Cholesterin. Frühere Studien haben gezeigt, dass Gallensäuren TAS2R14 binden und aktivieren können, aber es ist wenig darüber bekannt, wie und wo sie im Rezeptor binden.

Anhand ihrer neu entdeckten Struktur fanden die Forschenden heraus, dass Gallensäuren möglicherweise an die gleiche orthosterische Tasche wie Cholesterin binden. Die genaue Rolle der Gallensäure oder des Cholesterins in TAS2R14 ist zwar noch nicht geklärt, sie könnte aber eine Rolle im Stoffwechsel dieser Substanzen oder im Zusammenhang mit Stoffwechselstörungen wie Adipositas oder Diabetes spielen, spekulierten die Studienautoren.

Wirkstoffe auf Basis der neuen Erkenntnisse entwickeln

Die neu entdeckte allosterische Bindungsstelle für Bitterstoffe befindet sich zwischen TAS2R14 und seinem gekoppelten G-Protein, dem G-Protein alpha. Diese Region ist entscheidend für die Bildung eines Signalkomplexes, der dazu beiträgt, das Signal vom Geschmacksrezeptor an das G-Protein zu den Geschmacksrezeptorzellen zu übertragen.

„In Zukunft wird diese Struktur der Schlüssel zur Entdeckung und Entwicklung von Wirkstoffen sein, die G-Proteine direkt über die allosterischen Stellen regulieren können“, ist sich Kim sicher. „Wir haben auch die Möglichkeit, spezifische G-Protein-Subtypen zu beeinflussen, wie G-Protein alpha oder G-Protein beta, anstatt andere G-Protein-Wege, die keine anderen Nebenwirkungen verursachen sollen“.

Roth und Kim haben eine Reihe neuer Entdeckungen gemacht, aber einige lassen mehr Fragen als Antworten offen. Im Rahmen einer Genomstudie fanden sie heraus, dass das TAS2R14-Protein im Komplex mit dem GI außerhalb der Zunge exprimiert wird, insbesondere im Kleinhirn, in der Schilddrüse und in der Bauchspeicheldrüse. Die Forscher planen Studien, um die Funktion dieser Proteine außerhalb des Mundes zu klären.