Wie wirken sich genetische Interaktionen auf Krankheitsmerkmale aus?

Ein neues Tool kann in völlig neuem Ausmaß erkennen, wie Gene miteinander interagieren und dadurch komplexe Merkmale beim Menschen beeinflussen. Das Verständnis dieser Wechselwirkungen ist sowohl für Grundlagenforschung als auch Präzisionsmedizin relevant.

FAME steht für FAst Marginal Epistasis Test und wurde von Forschenden der University of California in Los Angeles (USA) entwickelt. Epistase beschreibt eine genetische Interaktion, die die phänotypische Ausprägung eines anderen Gens beeinflusst. Mit FAME lässt sich nun die marginale Epistase eines Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP) auf ein quantitatives Merkmal testen. Die Studie wurde kürzlich in der Fachzeitschrift „Nature Genetics“ veröffentlicht.

Das computegestützte Tool sucht nach genetischen Varianten, deren Wirkung auf ein Merkmal durch alle anderen genetischen Varianten im Genom einer Person moduliert wird. Durch die Aggregation dieser schwachen Effekte kann FAME so Interaktionssignale erkennen, die mit früheren Ansätzen übersehen worden wären. „Das eröffnet uns neue Einblicke in die Art und Weise, wie Gene zusammenarbeiten und Merkmale beeinflussen“, sagt Seniorautor Sriram Sankararaman von der UCLA.

Analyse von genetischen Interaktionen in neuem Umfang

Die Recheneffizienz der Methode ermöglicht die Analyse von Daten auf Biobank-Ebene. Die Forschenden wendeten FAME zur Demonstration auf SNPs mit signifikanten Assoziationen aus genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) an. Sie untersuchten mehr als 53 quantitative Merkmale bei ca. 300.000 nicht verwandten, weißen, britischen Individuen in der UK Biobank. Dabei identifizierten sie 16 signifikante marginale Epistase-Signale über 12 Merkmale hinweg.

„Seit Jahren wissen wir, dass Gene nicht isoliert agieren. Bislang fehlten uns die computergestützten Werkzeuge, um diese Wechselwirkungen in großem Umfang zu erfassen“, erklärt Erstautor Boyang Fu. „FAME ermöglicht es uns, genetische Wechselwirkungen bei Hunderttausenden von Menschen und Millionen von genetischen Varianten innerhalb weniger Stunden zu testen – etwas, das zuvor unmöglich war. Es eröffnet eine neue, spannende Perspektive für die Untersuchung von Sequenz-Funktions-Beziehungen.“

Dank der Skalierbarkeit von FAME konnten die Wissenschaftler die marginalen Epistase-Signale zudem auf Chromosomen lokalisieren und den Anteil der durch die Epistase-Effekte erklärten Varianz schätzen. In Zukunft möchte das Team die Methode auf seltene Varianten und Krankheitsmerkmale ausweiten und die Interaktionen im Genom noch genauer lokalisieren. Außerdem sollen auch Datensätze mit diversen Patientenpopulationen untersucht werden.

(mkl/BIERMANN)