Xeroderma pigmentosum: Behandlungsansatz durch Korrektur der Spleißreaktion

Forschende der Universität Nagoya in Japan haben eine neue Technologie eingesetzt, um eine genetische Anomalie zu identifizieren, die die Hauterkrankung Xeroderma pigmentosum (XP) Komplementationsgruppe F verursacht. Die Forschenden behandelten Zellen von Personen mit XP-F und kehrten viele zelluläre Phänotypen, die mit XP-F in Verbindung stehen, wirksam um.

Während die Prävalenz von XP weltweit auf etwa vier von einer Million Menschen geschätzt wird, liegt sie in Japan bei einem von 22.000. Zu den Hauptsymptomen gehören Sonnenempfindlichkeit, Sommersprossen und die Anfälligkeit für Hautkrebs. Diese Erscheinungsformen können durch genetische Faktoren und spezifische Genmutationen beeinflusst werden. Typische XP-Fälle werden in acht Gruppen eingeteilt, von XP-A bis XP-G und XP-V. Davon ist XP-F die weltweit seltenste Form. In Japan ist sie jedoch die vierthäufigste.

Die Forschergruppe um Dr. Chikako Senju, Dr. Yuka Nakazawa und Prof. Tomoo Ogi an der Universität Nagoya führte eine genetische Analyse von XP-F-Fällen mit einer von zwei Varianten durch, die eine DNA-Reparaturstörung in den nicht-kodierenden Regionen der ERCC4/XPF-Gene verursachen, um die Anomalien zu identifizieren, die XP verursachen.

„Wir fanden heraus, dass die Krankheit durch eine abnorme Sequenz in der Intron-Region (nicht kodierend) des XPF-Gens verursacht wird“, so Ogi. Bei der Transkription der mRNA werde nur die Exon-Region, die die für die Proteinsynthese erforderlichen Informationen enthält, extrahiert, und die Intron-Region werde in einem als Spleißen bezeichneten Prozess entfernt. „Patienten mit der in unserer Studie gefundenen genetischen Anomalie haben XP, weil das Spleißen des XP-F-Gens nicht ordnungsgemäß durchgeführt wird, sodass das Protein nicht durch Transkription gebildet wird“, so Ogi weiter. Ohne das Protein funktioniere der Nukleotid-Exzisions-Reparaturmechanismus, der durch UV-Licht verursachte DNA-Schäden beseitigt, nicht.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass XP behandelt werden kann, indem die normale Spleißreaktion in den Zellen des Patienten ermöglicht wird. Die bei dem Patienten festgestellte Anomalie wird durch die Bindung des Spleißfaktors an die falsche Sequenz verursacht. Wenn man also sicherstellt, dass die Spleißreaktion an der normalen Position stattfindet, könnte man möglicherweise einige der Symptome von XP umkehren.

Die Gruppe untersuchte die Verwendung kurzer Nukleinsäuren, sogenannter Antisense-Oligonukleotide (ASOs), die an die mRNA binden und zur Korrektur anormaler Spleißvorgänge eingesetzt werden können. „Bemerkenswert ist, dass die Behandlung der Patientenzellen mit ASOs, die für die Mutationen entwickelt wurden, die Produktion des XP-F-Proteins und die DNA-Reparaturaktivität erfolgreich wiederherstellte“, so Nakazawa. „Insgesamt deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass eine ASO-basierte Behandlung ein wirksamer therapeutischer Ansatz für XP ist.“

„Mit dieser Methode können gleichzeitig pathogene Mutationen, die die Ursache einer Krankheit sind, identifiziert und Kandidaten für therapeutische Medikamente ausgewählt werden“, so Ogi. Wichtig sei, dass diese Methode auf alle genetischen Krankheiten angewendet werden könne, nicht nur auf XP. In Zukunft könnte diese Technologie so zur Entwicklung maßgeschneiderter Behandlungen für verschiedene seltene Krankheiten eingesetzt werden.