Zebrafisch-Embryos nutzen Geometrie als Bauplan des Lebens

Wie sich eine einzige befruchtete Zelle zu einem vielzelligen Organismus entwickelt, ist genauestens abgestimmt. Fehler in diesem System haben schwerwiegende Folgen für den Embryo. Das macht eine neue Studie deutlich.

Forschende am Institute of Science and Technology Austria (ISTA) zeigen darin, dass Zebrafische möglicherweise die Krümmung ihrer Eizellen als Leitfaden nutzen, der sicherstellt, dass sich die Zellteilung an den Zeitplan hält und die entsprechenden Gene in einem bestimmten Muster aktiviert, die das Schicksal der Zellen steuert.

Die in „Nature Physics“ veröffentlichten Erkenntnisse könnten dabei helfen, die Embryo-Beurteilung bei künstlicher Befruchtung im IVF-Verfahren zu verbessern.

Zebrafisch als idealer Modellorganismus für frühe Entwicklungsstadien

Nikhil Mishra öffnet eine schwere Tür zu einem außergewöhnlichen Raum. Regale mit unzähligen durchsichtigen Behältern, in denen kleine gestreifte Fische umherschwimmen, türmen sich vor seinen Augen. Das Lichtspiel im Wasser der Behälter taucht den Raum in einen bläulichen Schimmer. Man könnte meinen, man befindet sich direkt im Meer. Das sanfte Plätschern des Wassers und die angenehme Wärme von 27 °C tragen weiter zu dieser Illusion bei.

Mishra nimmt eine Box aus dem Regal und zeigt auf einen Zebrafisch. „Der Zebrafisch ist ein idealer Modellorganismus, um die frühesten Stadien der Entwicklung zu erforschen“, erklärt er begeistert. „Da ihre Embryonen außerhalb des Körpers befruchtet werden, können wir sie problemlos in großen Mengen sammeln und untersuchen – oft Hunderte gleichzeitig. Zudem sind sie von Natur aus transparent, sodass wir in Echtzeit beobachten können, wie sich ihre Zellen teilen, bewegen und verändern.“

Von einer Zelle zu vielen

Das Leben beginnt mit einer einzigen befruchteten Eizelle, der Zygote, die sich kontinuierlich teilt. Zunächst entstehen zwei Zellen, dann vier, acht und so weiter. Dieser Vorgang verläuft bei den meisten Lebewesen, einschließlich des Menschen, sehr ähnlich. „Anfangs erfolgen diese Teilungen rasch, ohne dass die Zellen spezifische Funktionen annehmen. Doch bald zeichnen sich Muster ab: Einige Zellen teilen sich langsamer, andere beginnen, verschiedene Gene zu aktivieren, andere wiederum wandern an neue Positionen“, erklärt Mishra weiter.

Diese frühen Unterschiede markieren die ersten Schritte der sogenannten „Symmetriebrechung“, bei der der Embryo aufhört, homogen zu sein, und mit der Selbstorganisation beginnt. Im Laufe der Zeit spezialisieren sich Zellgruppen auf die drei Keimblätter, aus denen sämtliche Gewebe und Organe entstehen. „Aus einem anfänglich einfachen, scheinbar homogenen Zellhaufen entsteht nach und nach ein strukturierter und gemusterter Embryo, der die Grundlage für den gesamten Organismus bildet.“

Eine Wissenslücke

In den frühen Stadien ist die Zygote des Zebrafisches auf Informationen angewiesen, die von der Mutter bereitgestellt werden. Erst nach Erreichen eines Entwicklungsmeilensteins, der sogenannten Midblastula Extension (MBT), beginnt der Embryo, sich unabhängig zu entwickeln. Zu diesem Zeitpunkt muss der Embryo die richtigen Gene zum passenden Zeitpunkt in den richtigen Zellen aktivieren. Aber wie entscheidet er, wann und wo genau er seine Gene aktivieren soll? Diese Frage stellt eine bedeutende Wissenslücke dar, die Mishra und die Heisenberg Gruppe am ISTA zu erforschen versuchen. Doch sie sind nicht die Einzigen, die sich diesem Rätsel widmen.

ISTA’s Hannezo Gruppe versucht ebenfalls zu verstehen, wie die Position und der Zeitpunkt des Verhaltens einzelner Zellen koordiniert werden. Die zwei Forschungsgruppen arbeiten schon seit Langem eng zusammen. Insbesondere Yuting Irene Li, Postdoktorandin in der Hannezo Gruppe, unterstützte Mishras Forschung maßgeblich durch wertvolles Fachwissen in theoretischer Physik, mathematischer Modellierung und statistischen Ansätzen für komplexe biologische Systeme.

Geometrie: Die Gebrauchsanweisung

In ihrer gemeinsamen Forschungsarbeit untersuchten die ISTA-Wissenschafter eine bisher weitgehend vernachlässigte Hypothese, nämlich, dass die Geometrie des Embryos dessen Entwicklung lenkt. Die Forschenden fanden heraus, dass der Embryo in den ersten Minuten seines Bestehens die Geometrie der Zygote „liest“ und entsprechend interpretiert. Als sie die Geometrie des frühen Embryos veränderten, beeinflusste dies die nachfolgende Zellentwicklung.

Man kann die Geometrie der Zygote also als eine Art Gebrauchsanweisung sehen, die der Embryo verstehen und umsetzen muss. Wenn diese Anleitung Fehler enthält oder der Embryo sie missinterpretiert, kann dies zu ernsthaften Problemen führen. Der Darm an der Stelle des Kopfes? Das wäre nicht besonders gut.

Wie eine La-Ola-Welle

Mishra erklärt, dass die Geometrie eine Kaskade von Ereignissen auslöst, die dazu führt, dass sich die Zellen organisieren und asymmetrisch teilen. Dadurch entsteht ein Gradient verschiedener Zellgrößen. Diese Größenunterschiede erzeugen wiederum unterschiedliche Zellzykluszeiten; kleinere Zellen, zum Beispiel, benötigen länger, um einen Zyklus zu durchlaufen und sich zu teilen.

In dem transparenten Embryo der Zebrafische ist dieser Gradient unter dem Mikroskop deutlich erkennbar. Die Zellen folgen einem wiederkehrenden Zyklus, ähnlich einer winzigen inneren Uhr, die durch Phasen der Teilung und Ruhe tickt. „Dieser oszillierende Zyklus variiert für jede Zelle, abhängig von ihrer Größe, die durch die Geometrie der befruchteten Eizelle bestimmt wird“, erklärt Li, eine Expertin für Oszillationen. „Das Ergebnis ist, dass sich diese unterschiedlichen ‚Uhren‘ zu einem ausgedehnten Muster im Embryo synchronisieren. Was man beobachtet, ist eine mitotische Phasenwelle – eine Welle, die entsteht, wenn verschiedene Zellen nacheinander den ‚Teilungsmoment‘ ihrer inneren Uhren erreichen.“

Verbesserung der Ergebnisse bei künstlicher Befruchtung

Für die Forschenden am ISTA heißt es nun herauszufinden, wie allgemein diese Prinzipien anwendbar sind. Sollten ähnliche geometrische Regeln auch bei Säugetieren – insbesondere beim Menschen – festgestellt werden, könnten die Folgen äußerst bedeutsam sein. Dies ist besonders relevant, da immer mehr Menschen assistierte Reproduktionstechniken wie die In-vitro-Fertilisation (IVF) in Anspruch nehmen. Selbst bei jungen, gesunden Individuen erreicht weniger als die Hälfte der IVF-Embryonen das Stadium, in dem sie sich erfolgreich einnisten können.

„Viele Embryonen, die während der Entwicklung scheitern, zeigen Anomalien in den frühen Teilungsmustern oder in der Aktivierung ihrer Gene. Wir verstehen aber immer noch nicht vollständig, warum das geschieht. Unsere Forschung deutet darauf hin, dass die Geometrie des frühen Embryos – die physische Form und Anordnung der ersten Zellen – eine entscheidende Rolle dabei spielen könnte, die Entwicklung auf Kurs zu halten“, erklärt Mishra abschließend.

Langfristig könnte das Verständnis dieser Prinzipien dabei helfen, frühe geometrische „Warnsignale“ in IVF-Embryonen zu erkennen und möglicherweise Strategien zu entwickeln, um diese zu korrigieren oder auszugleichen. Dies könnte letztlich zu einer verlässlicheren Bewertung von Embryonen und verbesserten IVF-Ergebnissen führen.

Projektförderung:

Dieses Projekt wurde durch Mittel aus dem „Horizon 2020“-Programm der Europäischen Union im Rahmen des Marie Skłodowska-Curie COFUND Actions ISTplus, Grant Agreement No. 754411 (NM), dem Forschungs- und Innovationsprogramm „Horizon 2020“ der Europäischen Union im Rahmen der Marie-Skłodowska-Curie-Fördervereinbarung Nr. 101034413 (YIL) und von der NOMIS Foundation, Projekt-ID 506 1.844 (CPH) gefördert.

Information zu Tierversuchen:

Um grundlegende Prozesse etwa in den Bereichen Neurowissenschaften, Immunologie oder Genetik besser verstehen zu können, ist der Einsatz von Tieren in der Forschung unerlässlich. Keine anderen Methoden, wie zum Beispiel in-silico-Modelle, können als Alternative dienen. Die Tiere werden gemäß strengen gesetzlichen Richtlinien aufgezogen, gehalten und behandelt.

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Weitere Informationen:

https://ista.ac.at/de/forschung/heisenberg-gruppe/ Forschungsgruppe “Morphogenese in der Embryonalentwicklung” am ISTA
https://ista.ac.at/de/forschung/hannezo-gruppe/ Forschungsgruppe “Physikalische Prinzipien in biologischen Systemen” am ISTA