Zellforschung: Kernfleck-Umformung – der nächste Schritt zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen?

Die Ausrichtung der Forschung auf zelluläre Strukturen, die Nuclear speckles („Kernflecken“) genannt werden, könnte ein völlig neuer Ansatz zur Behandlung von Proteinopathien sein – Krankheiten, die durch eine abnormale Anhäufung fehlgefalteter Proteine getrieben werden. Darauf deutet eine aktuelle Publikation in „Nature Communications“ hin, die unter der Leitung der Universität von Pittsburgh entstand.

„Unsere Forschung zeigt, dass die Dysregulation von Nuclear speckles für die Neurodegeneration im Kontext vieler Krankheiten wichtig ist“, sagte Senior-Autor Bokai Zhu, Assistenzprofessor an der Abteilung für Medizin an der Universität von Pittsburgh und am Aging Institute. „Das Konzept der regenerativen Umformung von Nuclear speckles zur Behandlung dieser Krankheiten ist völlig neu, aber ich glaube, es ist die nächste Grenze der neurodegenerativen Forschung.“

Nuclear speckles sind Strukturen innerhalb der Zellkerne, die die ordnungsgemäße Produktion, Faltung und den Abbau von Proteinen regulieren – ein Gleichgewicht, das als Proteostase bekannt ist. Zhus frühere Forschung fand heraus, dass die Form der Nuclear speckles ihre Funktion beeinflusst: Nuclear speckles mit einer stärker sphärischen Form waren mit einer schlechteren Proteostase assoziiert als unregelmäßig geformte.

Wurmmittel zeigte sich als besonders effektiv

Zhus Team erkannte, dass Medikamente, die Nuclear speckles in eine weniger runde Gestalt umformen, zur Therapie von Proteinopathien eingesetzt werden könnten. Sie untersuchten daraufhin Hunderte von der FDA zugelassene Präparate. Als sie die Auswirkungen auf die Nuclear speckles maßen, fiel ein Medikament besonders auf: Pyrvinium-Pamoat, ursprünglich zugelassen zur Behandlung von Madenwurmbefall.
Erstautor William Dion, ein ehemaliger Doktorand in Zhus Labor, konnte in einem Laborexperiment bestätigen, dass Pyrvinium-Pamoat die Proteostase in Zellen verbessert. „Wir waren begeistert, dass unsere Hypothese richtig war“, sagte Zhu. „Das hat uns zu der Frage geführt: Funktioniert dieses Medikament in Krankheitsmodellen, und falls ja, wie funktioniert es?“

Modell liefert vielversprechende Ergebnisse

Zhu kooperierte zur Beantwortung dieser Frage mit der Forscherin Dr. Xu Chen von der UC San Diego, die Tauopathien untersucht – Krankheiten, die von Tau-Protein-Ansammlungen im Gehirn angetrieben werden und zu Defiziten in der Kognition, Gedächtnisleistung und Bewegungsfähigkeit führen. Im Mausmodell reduzierte Pyrvinium-Pamoat das pathologische Protein um etwa 70 Prozent.

„Tau ist ein wirklich schwer zu zersetzendes Protein, also dachte ich nicht, dass dieses Experiment funktionieren würde“, sagte Zhu. „Aber eine Woche nach dem Start meiner Zusammenarbeit mit Dr. Chen, ich bekam eine SMS von ihr, die sagte, dass sie einige der besten Daten in ihrer Karriere gesammelt hatte.“

Die Untersuchungen zeigten, dass niedrige Dosen des Medikamentes die Form der Nuclear speckles wiederherstellten und die Tau-Werte drastisch reduzierten, ohne zellulären Stress oder Toxizität zu verursachen.

In Experimenten unter der Leitung von Yuanyuan Chen, Assistenzprofessor für Augenheilkunde an der Universität von Pittsburgh – kurz Pitt genannt, verwendeten die Forscher kultivierte Mäuseretina, um zu zeigen, dass das Medikament auch für die Behandlung von Retinitis pigmentosa vielversprechend sein könnte – eine Krankheit, die durch ein fehlerhaftes Gen verursacht wird, das zur Fehlfaltung des retinalen Proteins Rhodopsin führt.

„Ein völlig neuer Ansatz“

Um zu verstehen, wie das Medikament funktioniert, leitete Bennett Van Houten, Professor an der Pitt-Abteilung für Pharmakologie und chemische Biologie, Experimente mit optischen Pinzetten, die Laser verwenden, um mikroskopische Strukturen präzise zu manipulieren. Nuclear speckles waren aufgrund der hohen Oberflächenspannungen in der Regel schwer zu verformen, aber das Medikament senkte die Oberflächenspannung dramatisch, sodass sie leicht zu dehnen waren.

Wenn Nuclear speckles eine niedrigere Oberflächenspannung haben, werden sie laut Zhu weniger rund und weiten sich aus, um einen besseren Kontakt mit Chromosomen herzustellen, was zu einer größeren Produktion von Genen führt, die die Proteostase regulieren.

„Das war das Killer-Experiment“, sagte Zhu. „Im Gegensatz zu den meisten Medikamenten, die auf einen bestimmten Rezeptor abzielen, wirkt Pyrvinium-Pamoat, indem es die Oberflächenspannung der Nuclear speckles ändert. Das ist eine völlig neuer Ansatz. Da Nuclear speckles ganz allgemein auf Chromosomen wirken, kann das Medikament möglicherweise die Expression von Hunderten von Genen verändern – was der Grund sein kann, weshalb es so effektiv ist.“

Zhu hofft, diese Forschung bald in klinischen Studien fortzuführen, um zu testen, ob Pyrvinium pamoat Tauopathien beim Menschen effektiv behandeln könnte.

Link zur Studie: https://www.nature.com/articles/s41467-025-62242-7