Zellteilung, DNA-Reparatur und Progression hängen eng mit Dysfunktion der CDK9 zusammen

Forscher beschreiben eine neu beobachtete Rolle des Proteins Cyclin Dependent Kinase 9 (CDK9) bei der Regulierung der DNA-Reparatur während der Zellteilung, bei der Fehler zum Ursprung des Wachstums maligner Tumore werden können.

Per Phosphorylierung simulierte das Experiment die Interaktion von CDK9 mit anderen Proteinen und Genen, die an der Zellteilung und dem Wachstum von malignen Tumoren beteiligt sind. Diese Studie basiert auf der Verwendung der CRISPR/Cas9-Technologie zur Erzeugung einer experimentellen Linie von HeLa-Zervixkarzinom-Zellen, die die Isoform mit einem Molekulargewicht von 55 kDa (CDK9-55KO) nicht mehr exprimieren.

Die Studie wurde am 4. März in „Oncogene“ veröffentlicht. Die Forschungsgruppe wird von Prof. Antonio Giordano geleitet, Direktor des Sbarro Institute for Cancer Research and Molecular Medicine, Temple University, Professor für Pathologie an der Universität Siena, Italien, und Gründer der Sbarro Health Research Organization (SHRO).

CDK9 wurde erstmals 1994 von Giordano entdeckt und ist eine multifunktionale Proteinkinase, deren Expression in Tumoren stark verändert ist. Der Artikel beschreibt die Rolle der Isoform CDK9-55kDa bei der Reaktion auf DNA-Schäden, einem der wichtigsten zellulären Mechanismen, die für die Krebstherapie moduliert werden.

In der ersten Analyse zeigten die Wissenschaftler um Korrespondenzautor Dr. Luigi Alfano, Forscher am National Cancer Institute Pascale Foundation in Neapel, Italien,, wie sich das Fehlen des CDK9-55-Proteins negativ auf den Reparaturmechanismus der homologen Rekombination auswirkte, den wichtigsten Prozess, um die Bildung von Mutationen innerhalb der DNA-Sequenz zu vermeiden.

Insbesondere führten die Forscher ein Experiment mit einem phosphoproteomischen Screening durch, um durch CDK9 regulierte Proteinsubstrate aufzudecken und zu beobachten, wie sie mit dem Protein Cell Division Cycle 23 (CDC23) interagiert, einer Untereinheit des Multiproteinkomplexes Anaphase Promoting Complex Cyclosome (APC/C). Dies spielt beim Proteinabbau vieler Onkogene und Tumorsuppressoren eine Rolle und führt zur Progression von Karzinomen.

Darüber hinaus zeigten die Forscher, wie CDC23 an Serin 588 durch die CDK9-Kinase phosphoryliert wird, die hauptsächlich phosphorylierte Aminosäure des CDC23-Proteins, wie in vielen Tumoren beobachtet.

„Diese Entdeckung ermöglicht es uns, einen wichtigen neuen Schritt zum Verständnis darüber hinzuzufügen, wie Zellen auswählen, welchen Reparaturmechanismus sie implementieren, um den Erhalt genetischer Informationen zu begünstigen und das Auftreten von Mutationen, die zu Krebs führen, zu reduzieren“, führt Alfano aus.

„Die Rolle von CDK9 ermöglicht uns, den Weg für eine Generation neuer pharmakologischer Inhibitoren zu ebnen“, sagt Seniorautor Giordano, „sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit anderen Medikamenten, die derzeit bereits eingesetzt werden, um ihre Antitumorwirkung zu verstärken.“

Über die Sbarro Health Research Organization

Die Sbarro Health Research Organization (SHRO) ist eine gemeinnützige Wohltätigkeitsorganisation, deren Ziel es ist, Spitzenleistungen in der genetischen Grundlagenforschung zur Heilung und Diagnose von Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes und anderen chronischen Krankheiten zu finanzieren und die Ausbildung junger Ärzte im Geiste von Professionalität und Humanismus zu fördern. Um mehr über die SHRO zu erfahren, besuchen Sie bitte www.shro.org