Zielgerichtete microRNA-Therapie verlangsamt das Wachstum von Krebstumoren

Eine neue Krebstherapie greift Tumore an, indem sie Krebszellen dazu bringt, einen RNA-Schnipsel aufzunehmen, der auf natürliche Weise die Zellteilung blockiert. Entwickelt wurde sie von Forschenden der Purdue University in West Lafayette, USA.

Wie die Autoren heute (05. September) in “Oncogene” berichten, vergrößerten sich die mit der neuen Therapie behandelten Tumore im Verlauf einer 21-tägigen Studie nicht, während sich die Größe unbehandelter Tumoren im gleichen Zeitraum verdreifachte.

Die in Mausmodellen getestete Therapie kombiniere ein Abgabesystem, das auf Krebszellen abzielt, mit einer speziell modifizierten Version der microRNA-34a, einem Molekül, das „wie die Bremsen eines Autos“ wirkt und die Zellteilung verlangsamt oder stoppt, erläuterte Dr. Andrea Kasinski, Seniorautorin und außerordentliche William und Patty Miller Professorin für Biowissenschaften an der Purdue University.

Zusätzlich zur Verlangsamung oder Umkehrung des Tumorwachstums unterdrückte die zielgerichtete microRNA-34a die Aktivität von mindestens drei Genen – MET, CD44 und AXL –, die bekanntermaßen Krebs und Resistenzen gegen andere Krebstherapien fördern, für mindestens 120 Stunden. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die zum Patent angemeldete Therapie sowohl allein als auch in Kombination mit bestehenden Medikamenten wirksam sein könnte, wenn sie gegen Krebserkrankungen eingesetzt wird, die eine Medikamentenresistenz entwickelt haben. Es handelt sich um die neueste Version nach mehr als 15 Jahren Arbeit daran, Krebs durch microRNA zu zerstören.

„Als wir die Daten erhielten, war ich begeistert. Ich bin zuversichtlich, dass dieser Ansatz besser ist als der aktuelle Behandlungsstandard und dass es Patienten gibt, die davon profitieren werden“, sagte Kasinski, Mitglied des Purdue Institute for Cancer Research.

Die microRNA-34a ist ein kurzer Doppelstrang aus Ribonukleinsäure – eine Kette von Ribonukleinsäuren, die wie die Zähne eines Reißverschlusses entlang einer Zucker-Phosphat-Kette befestigt sind. Die beiden Stränge der microRNA sind ungleichmäßig aneinandergebunden, wobei ein Strang dazu dient, einen Proteinkomplex zum Wirkungsort in der Zelle zu leiten, während der andere Strang zerstört wird.

In gesunden Zellen ist microRNA-34a reichlich vorhanden, in vielen Krebszellen ist ihr Vorkommen jedoch drastisch reduziert. Während die Idee, microRNA-34a wieder in Krebszellen einzuführen, einfach erscheint, musste das Forschungsteam bei der Entwicklung einer wirksamen Therapie viele Herausforderungen bewältigen. Natürlich vorkommende RNA zerfällt schnell. Um die Haltbarkeit der Therapie zu verbessern, stabilisierte das Team die microRNA-34a, indem es mehrere kleine Atomcluster entlang der Länge des Strangs anfügte. Das Team modellierte seine Modifikationen nach einer von der FDA zugelassenen chemischen Struktur, die Wissenschaftler des Biotechnologieunternehmens Alnylam für ähnliche kurze interferierende RNAs verwendet haben. Experimente an Mausmodellen zeigen, dass die modifizierte microRNA-34a nach der Einbringung mindestens 120 Stunden lang anhält.

Als Bonus ist die vollständig modifizierte microRNA-34a für das Immunsystem, das normalerweise in den Körper eingeführte doppelsträngige RNA angreifen würde, unsichtbar.

Um sicherzustellen, dass die modifizierte microRNA-34a in die Krebszellen gelangt, befestigte das Team den Doppelstrang an einem Molekül des Vitamins Folat. Die Oberflächen aller Zellen im Körper verfügen über Rezeptoren, die sich an Folat binden und das Vitamin in die Zelle ziehen, aber die Zellen vieler Krebsarten – Brust-, Lungen-, Eierstock- und Gebärmutterhalskrebs – haben weitaus mehr Folatrezeptoren auf ihrer Zelloberfläche als gesunde Zellen. Die winzige Verbindung aus microRNA-34a und Folat dringt in das dichte Gewebe von Tumoren ein und bindet an den Folatrezeptor auf der Zelloberfläche. Anschließend wird sie in ein Vesikel hineingezogen. Sobald sich die microRNA-34a in der Zelle befindet, kann ein Teil das Vesikel verlassen und verlangsamt die Zellteilung.

Die zielgerichtete Spezifität der Therapie reduziert die Menge der Substanz, die verabreicht werden muss, um wirksam zu sein. Dies wiederum senkt die potenzielle Toxizität, Nebenwirkungen und Kosten. Für Prostatakrebszellen, die nicht übermäßig viele Folatrezeptoren produzieren, kann das Team auch eine separate Version vorbereiten, die auf einen anderen Zelloberflächenrezeptor abzielt. Kasinski und ihr Team sind vom Wert der neuesten Version überzeugt und werden sich auf klinische Studien vorbereiten.

Kasinski hat die Innovation dem Purdue Innovates Office of Technology Commercialization vorgestellt, das eine Patentanmeldung für das geistige Eigentum eingereicht hat. Industriepartner, die an der Entwicklung oder Kommerzialisierung der Arbeit interessiert sind, sollten sich an Joe Kasper, stellvertretender Direktor für Geschäftsentwicklung, JRKasper[at]@prf.org wenden.