Zigarettenrauch könnte Lungenstammzellen für verschiedene Arten von Lungenkrebs prädisponieren

Eine chronische Exposition gegenüber Zigarettenrauch kann verschiedene Populationen von Lungenstammzellen, die das Lungengewebe erhalten und reparieren, so umprogrammieren, dass sie anfällig für bestimmte krebsauslösende Genveränderungen werden. Dies trägt letztendlich dazu bei, die Art des entstehenden Lungenkrebses zu bestimmen.

Dies berichten Forschende vom Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center (USA) als Ergebnis einer aktuellen Studie an Mäusen. Für diese untersuchten sie auch mithilfe von Lungenorganoiden die Veränderungen von Lungenzellen über einen Zeitraum von sechs Monaten nach Exposition gegenüber Zigarettenrauchkondensat, einer Mischung aus Chemikalien und Partikeln im Zigarettenrauch. Sie stellten fest, dass die chronische Exposition sowohl die epigenetische Programmierung, die die Genaktivität reguliert, als auch die in verschiedenen Populationen von Lungenstammzellen exprimierten Gene veränderte und so unterschiedliche präkanzeröse Zellzustände hervorrief.

Als die Forscher anschließend zwei häufig mit rauchbedingtem Lungenkrebs assoziierte Veränderungen in den Genen KRAS und TP53 induzierten, reagierten die veränderten Stammzellpopulationen unterschiedlich. KRAS-Mutationen führten primär zur Entstehung von Lungenadenokarzinomen aus Zellen, die von bronchioalveolären Stammzellen abstammten, während der Verlust des Tumorsuppressorgens TP53 Plattenepithelkarzinome aus basalen Stammzellen hervorbrachte.

Die kürzlich in den „Proceedings of the National Academy of Sciences“ veröffentlichten Ergebnisse tragen laut den Forschenden dazu bei, besser zu verstehen, wie Umwelteinflüsse, epigenetische Veränderungen und genetische Mutationen in den frühesten Stadien des Nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) zusammenwirken können.

Beobachtung epigenetischer und Veränderungen der Genexpression über sechs Monate

„Wir haben versucht, Lungenkrebs von seinen frühesten Stadien an zu modellieren“, erläutert Dr. Michelle Vaz vom Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center und Hauptautorin der Studie. „Mithilfe dieser Organoidmodelle, die reich an Stammzellen sind, konnten wir die Zellen über sechs Monate hinweg beobachten und die epigenetischen und Genexpressionsveränderungen in den verschiedenen Stammzelltypen feststellen.“

Schon lange weiß man, dass Mutationen in Genen wie KRAS und TP53 ein NSCLC auslösen können. Solche Mutationen können jedoch auch in normalem oder präkanzerösem Gewebe vorkommen, was darauf hindeutet, dass Mutationen allein möglicherweise nicht ausreichen, um Krebs zu verursachen. Zigarettenrauch verursacht zudem chronische Entzündungen sowie epigenetische und genetische Veränderungen. Daher wollten die Forscher deren kombinierte Rolle bei der Transformation normaler Lungenzellen in Lungenkrebszellen verstehen.

Die Forscher erstellten Lungenorganoide aus normalem Lungengewebe von Mäusen und setzten diese bis zu sechs Monate lang Zigarettenrauchkondensat aus. Sie bestätigten außerdem wichtige frühere Ergebnisse an Organoiden aus normalem menschlichem Lungengewebe.

Im Laufe der Zeit veränderte die Exposition gegenüber Zigarettenrauch das Gleichgewicht und das Verhalten der Zellen in den Organoiden. Die exponierten Zellen wiesen zunehmend Merkmale auf, die mit einem präkanzerösen, tumorfördernden Zustand assoziiert sind. Gleichzeitig beobachteten die Wissenschaftler fortschreitende Veränderungen der DNA-Methylierung und der Chromatinzugänglichkeit. Diese beiden Mechanismen regulieren die Genaktivierung und Veränderungen der Genexpression.

Entzündungs-, Immunsignalwege sowie am programmierten Zelltod beteiligte Gene unterdrückt

Zu den bemerkenswerten Veränderungen zählte die Unterdrückung von Entzündungs- und Immunsignalwegen sowie von Genen, die am programmierten Zelltod beteiligt sind. Ein betroffenes Gen war ZBP1, ein Schlüsselregulator des inflammatorischen Zelltods.

Anschließend untersuchten die Forscher, ob die Exposition gegenüber Zigarettenrauch die Organoide anfälliger für die Transformation durch krebsauslösende Mutationen macht. Sie führten entweder mutiertes KRAS ein oder schalteten TP53 in Organoiden aus, die sechs Monate lang Rauch ausgesetzt beziehungsweise nicht ausgesetzt waren, und implantierten die Zellen in Mäuse.

„Genetisches Ereignis allein reicht nicht aus“

Nur die dem Rauch ausgesetzten Organoide, die eine der genetischen Veränderungen aufwiesen, bildeten Tumore. Zigarettenrauch allein führte nicht zur Tumorbildung, ebenso wenig wie die Einführung der genetischen Veränderungen in nicht exponierte Kontrollorganoide.

Die Hemmung von ZBP1 und der damit verbundenen Interferon-Signalwege war in KRAS-mutierten Tumoren besonders ausgeprägt. Dies deutet darauf hin, dass die Reduzierung dieser normalen Abwehrmechanismen gegen den Zelltod das Überleben von KRAS-getriebenen Krebszellen fördern kann. Die Analyse von Daten zu humanem Lungenadenokarzinom zeigte zudem eine signifikant niedrigere Expression von ZBP1 und verwandten Genen des Interferon-Signalwegs in Tumoren mit KRAS-Mutationen im Vergleich zu solchen mit TP53-Mutationen.

„Das bedeutet, dass das genetische Ereignis allein nicht ausreicht“, so Vaz. Sie und ihr Co-Seniorautor Prof. Stephen Baylin, Co-Direktor des Programms für Krebsgenetik und Epigenetik betonen, dass die Zellen zunächst durch die chronische Exposition gegenüber Zigarettenrauch Veränderungen erfahren müssen, die sie dann anfällig machen. (ac/BIERMANN)