ZNF423 – Der unterschätzte Player bei der Leukämogenese?

Die AG Horstmann vom Forschungsinstitut Kinderkrebs-Zentrum Hamburg liefert neue Erkenntnisse zur Entstehung der akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) – der häufigsten Krebsart im Kindesalter.

Die akute B-Vorläufer ALL ist der häufigste Krebs im Kindesalter, bei der die Reifung der B-Zellen oder B-Lymphozyten gestört ist. Ein bedeutender Transkriptionsfaktor für die B-Zelldifferenzierung ist EBF1 (early B-cell factor 1), der durch eine abnormale Expression des Zinkfingerfaktors ZNF423 gehemmt werden kann. Die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind bis heute jedoch weitestgehend unklar.

Das Forscherteam von Prof. Martin Horstmann beschäftigt sich seit Jahren intensiv mit der Rolle des Zinkfingers ZNF423 bei der Pathogenese der ALL und konnte in früheren Arbeiten bereits eine gestörte epigenetische und transkriptionelle Regulation des Zinkfingerfaktors 423 als einen möglichen Mechanismus identifizieren, der die B-Zell Differenzierung hemmt und an der Entstehung der ALL kausal beteiligt ist.

Im Rahmen aktueller Forschungsarbeiten beobachteten Horstmann und sein Team die breite Prävalenz und den Einfluss von ZNF423 auf die differentielle Genregulation in verschiedenen Subtypen der primären menschlichen ALL.

“Mit Hilfe der CRISPR-Cas9-Technologie haben wir ein zelluläres Modell der Pro-B-Leukämie entwickelt, das zeigt, wie ZNF423 die Lebensfähigkeit der Zellen verringert resp. das Überleben von Mäusen verlängert werden kann, wenn diese mit Zellen, denen ZNF423 fehlte, xenotransplantiert wurden“, erläutert Horstmann.

Neben der Kartierung des genomweiten Bindungsmusters vertieften die Wissenschaftler ihre Erkenntnisse zu den verschiedenen epigenetischen Markierungen der durch ZNF423 gebundenen Genomregionen und ihrer entsprechenden Transkriptome – auch im Hinblick auf den Einfluss von ZNF423 auf die Transkriptionsprogramme von EBF1 und dem ebenfalls von ZNF423 gebundenen SMAD1/4.

“Wir verstehen nun besser, welche Genaktivitäten dieses Protein im Kontext der B-Linie reguliert, welche Zielgene durch ZNF423 beeinflusst werden. Das stärkt unsere Annahme, dass ZNF423 eine bisher unterschätzte Rolle bei der Leukämogenese spielt“, so Horstmann. Das wiederum lässt auf neue, zukünftige Therapiekonzepte bei der kindlichen Leukämie hoffen.

Publikation: Pablo Iglesias, Ann-Christin Puller, Marcos Seoane, Michael Spohn, Sabine Raasch, Marianne Klokow, Jürgen Müller, Lia Burkhardt, Daniela Indenbirken, Martin A. Horstmann. Genome-wide interference of ZNF423 with B-lineage transcriptional circuitries in acutelymphoblastic leukemia. Blood Advances (2021) 5 (5): 1209–1223; https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2020001844