Zu wenig ist ungesund: Sirtuine regulieren Fettaufbau

Sirt1 hemmt Aufbau von weißem Fettgewebe und wird dabei von Sirt7 reguliert.

Zellen müssen sich oft kurzfristig an sich verändernde Bedingungen anpassen. Gesteuert wird dies unter anderem durch Sirtuine. Eines dieser Proteine, Sirt1, reduziert den Aufbau von Fettgewebe. Seine Aktivität wird wiederum von einem anderen Sirtuin, Sirt7, reguliert.

Wissenschaftler vom Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung haben nun an Mäusen gezeigt, dass das Fehlen von Sirt7 zu einer übermäßigen Aktivierung von Sirt1 und so zum Abbau von Fettgewebe führt. Zunächst ist dies ein positiver Effekt, doch bei einer chronischen Überaktivierung von Sirt1 magern die Tiere ab. Die beiden Sirtuine stellen deshalb einen Anknüpfpunkt dar, sowohl um Übergewicht zu bekämpfen als auch bei krankhaftem Abmagern eingreifen zu können.

Eine Balance des Energiehaushaltes ist für den Körper wichtig, um sich auf unterschiedliche Aktivitätsniveaus einstellen zu können. Reguliert wird dies auf zellulärer Ebene unter anderem durch eine Gruppe von Proteinen, die als Sirtuine bezeichnet werden. Sie steuern viele Prozesse in Zellen, unterliegen jedoch auch selbst einer komplexen Regulation. Einen solchen Regelkreis hat nun die Arbeitsgruppe von Eva Bober am Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung in Bad Nauheim identifiziert.

Ein als Sirt1 bezeichnetes Sirtuin verhindert in seiner aktiven Form den Aufbau von weißem Fettgewebe, in dem es die Bildung von Fettzellen unterdrückt. „Wir konnten zeigen, dass Sirt1 seine eigene katalytische Aktivität steigert, in dem es eine bestimmte Stelle des Proteins deazetyliert“, sagt Jiang Fang, einer der beiden Erstautoren der Studie. Da eine ungehemmte Selbstaktivierung von Sirt1 zum übermäßigen Abbau von Fett führen müsste, suchten die Max-Planck-Wissenschaftler nach einem Regulator der Sirt1-Aktivität.

Dabei stellten sie an Mäusen, denen das Gen für ein anderes Sirtuin namens Sirt7 fehlte, genau diesen Effekt fest: „In Sirt7 Knockout-Tieren fanden wir viel weniger Unterhautfettgewebe als bei Kontrolltieren“, so Fang. Grund hierfür war, dass ohne Sirt7 mehr aktives Sirt1 vorhanden war. Dieses verhinderte wiederum den Aufbau von Fettgewebe.

Auch auf welche Weise Sirt7 die Sirt1-Aktivität reguliert, konnten die Max-Planck-Wissenschaftler zeigen: „Sirt7 hemmt Sirt1 direkt, indem es an Sirt1 bindet. Alternativ kann Sirt7 aber auch andere Regulatoren von Sirt1 beeinflussen. Dies geschieht entweder, indem es die Bindung von Inhibitoren an Sirt1 hemmt oder die von Aktivatoren steigert“, erläutert Bober.

Nach Auffassung der Wissenschaftlerin spielt der Regelkreis eine wichtige biologische Rolle: „Fehlt Sirt7, wird Sirt1 übermäßig aktiviert. Geschieht dies über eine längere Zeit, entwickelt sich eine sogenannte Lipodystrophie, also eine Art Fettmangel“, so Bober. Dadurch altern die Sirt7-Knockout-Mäuse schneller als Kontrolltiere. Eine konstante Überaktivierung von Sirt1 wirkt sich somit negativ auf den Gesundheitszustand aus, auch wenn es prinzipiell dazu in der Lage ist, übermäßigen Fettaufbau zu verhindern.

Ein therapeutisches Eingreifen in den Sirt7/Sirt1-Regelkreis könnte nach Auffassung der Bad Nauheimer Forscher deshalb den bei alten Menschen oftmals festzustellenden übermäßigen Fettabbau verhindern, umgekehrt aber auch zur Behandlung von Adipositas dienen.

Originalpublikation:
Fang J, Ianni A, Smolka C, Vakhrusheva O, Nolte H, Krüger M, Wietelmann A, Simonet NG, Adrian-Segarra JM, Vaquero A, Braun T, Bober E.
Sirt7 promotes adipogenesis in the mouse by inhibiting autocatalytic activation of Sirt1. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017; 114(40):E8352-E8361 (doi: 10.1073/pnas.1706945114)