Zungenkrebs: Was Organoide über Chemoresistenz verraten

Mittels Organoiden aus Gewebeproben von Zungenkrebspatienten hat ein japanisches Team die minimale Resterkrankung (MRD) bei Zungenkrebs untersucht und neue Erkenntnisse zur Chemoresistenz gewonnen.

Mundhöhlenkrebs tritt weltweit zunehmend häufiger auf: Jedes Jahr werden mehr als 300.000 neue Fälle diagnostiziert. Unter den oralen Krebsarten ist der Zungenkrebs (TC) die häufigste und hat oft eine schlechte Prognose. Die Operation in Kombination mit einer Radiochemotherapie ist eine der wichtigsten Behandlungsmethoden für Hochrisikofälle von Zungenkrebs. Die Rezidivrate ist jedoch hoch, da sich die Tumoren aus wenigen überlebenden Zellen – eine minimale Resterkrankung (MRD) – neu bilden können.

Das Verständnis der Mechanismen, die der MRD-Bildung zugrunde liegen, ist von entscheidender Bedeutung für die Verbesserung der Behandlungsergebnisse bei TC und vielen anderen Krebsarten. Das Team unter der Leitung von Prof. Toshiaki Ohteki vom Institute of Science in Tokio, Japan, nutzte statt Krebszelllinien Organoide, um die MRD bei Zungenkrebs zu erforschen. Die Forschenden erstellten eine groß angelegte Bibliothek von Zungenkrebs-Organoiden (TCOs) aus Operationsproben von 28 Patienten. So wollte das Team die Vielfalt, die bei Zungenkrebs von Patient zu Patient besteht, genau darstellen und die Ergebnisse zur Entwicklung neuer Therapieansätze nutzen, wie die Forschenden in ihrer Studie hervorheben.

Mit Organoiden lässt sich die Biologie von Krebs in einer kontrollierten Laborumgebung replizieren. Das Team baute die TCO-Bibliothek auf, indem es Gewebeproben von 28 unbehandelten TC-Patienten unterschiedlichen Alters und Stadiums der Krankheit entnahm. An den Organoide wurden umfassende und vergleichende Analysen durchgeführt, beispielsweise funktionelle, genetische/epigenetische und histopathologische Charakterisierungen sowie Tests zur Empfindlichkeit gegenüber Medikamenten.

Seine Experimente brachten neue Erkenntnisse über die Mechanismen der Chemoresistenz, insbesondere der MRD-Bildung. Durch die Behandlung der TCOs mit Cisplatin stellten die Forschenden fest, dass sich chemoresistente TCOs in einen schlafähnlichen Zustand befanden, der der embryonalen Diapause ähnelte – einer vorübergehenden Pause, die manchmal während der Embryonalentwicklung auftritt.

Bei näherer Betrachtung zeigte sich, dass chemoresistente TCOs auf die Aktivierung der Autophagie und der Cholesterin-Biosynthesewege angewiesen sind, um zu überleben. „Die Hemmung dieser Wege mit spezifischen Inhibitoren verwandelte die chemoresistenten TCOs in chemosensitive TCOs. Umgekehrt führte die Aktivierung der Autophagie mit geeigneten Inhibitoren dazu, dass die chemoempfindlichen TCOs chemoresistent wurden“, erläuterte Ohteki.

Er führte weiter aus: „Da eine vergleichende Analyse unserer einzigartigen TCO-Bibliothek Einblicke in die molekularen Grundlagen der MRD-Bildung lieferte, könnte diese Bibliothek eine wichtige Ressource für die Entdeckung wirksamer Arzneimittelziele und Biomarker für chemoresistente TCO-Zellen darstellen und so zur Entwicklung einer personalisierten Medizin beitragen.“