Zusammenhang zwischen Mitochondrien und Risiko von Pankreaskarzinomen identifiziert 

Eine Multi-Gen-Expressionssignatur in Tumoren korreliert mit einer aggressiven Erkrankung sowie schlechten Outcomes und könnte zu einem genetischen Krebs-Biomarker werden.

In einer Studie in „PLoS ONE“ beschreibt ein internationales Team um Prof. Dario C. Altieri eine spezifische Gensignatur, die auf eine mitochondriale Reprogrammierung in Tumoren hinweist, welche mit einem schlechten Outcome korreliert. Altieri ist Präsident und Chief Executive Officer des gemeinnützigen Wistar Institute in Philadelphia, USA.

„Nach unserem besten Wissen ist dies das erste Mal, dass eine Gensignatur einer mitochondrialen Dysfunktion mit aggressiven Krebssubtypen, Behandlungsresistenz und leider niedrigen Überlebensraten der Patienten in Verbindung gebracht wird. Obwohl sich unsere Arbeit hier auf das mitochondriale Protein Mic60 konzentriert hat, wissen wir, dass dysfunktionale Mitochondrien häufig während des Tumorwachstums entstehen, was darauf hindeutet, dass dies ein allgemeines Merkmal bei Krebs ist“, sagt Altieri.

Dieses Papier entspringt früheren Forschungsarbeiten, in denen die Rolle des Proteins Mic60 bei der Proliferation, Motilität und Metastasierung von Tumorzellen untersucht wurde. Mic60, auch Mitofilin oder Inner Membrane Mitochondrial Protein (IMMT) genannt, ist ein Schlüsselprotein, das für die Struktur der Mitochondrien essenziell ist und somit einen nachgelagerten Einfluss auf die Mitochondrienfunktionen und den Tumorstoffwechsel hat.

Erstautor Dr. Andrew Kossenkov, Assistenzprofessor beim „Gene Expression and Regulation“-Programm von Wistar und wissenschaftlicher Leiter der Bioinformatik-Einrichtung des Institutes, teilt mit: „Nach ursprünglichen Erkenntnissen über die starke Assoziation von Mic60 in niedrigen Konzentrationen in Krebsgewebe* (mit der Aggressivität des Tumors, Anm. d. Red.) waren wir neugierig, ob wir ein kleines Panel von Mic60 nachgelagerten Genen mit spezifischen Funktionen identifizieren könnten und ob die Mic60-Low-Gen-Panel-Signatur klinische Relevanz hat – das heißt, ob sie mit klinischen Daten wie Überleben, Krebssubtypen, Ansprechen auf Behandlung usw. assoziiert ist – und das konnten wir.“

Ausgestattet mit diesem Wissen analysierte das Team – zusammen mit Mitarbeitern aus Kanada, Italien und den USA – Tumorzellen von drei unabhängigen Patientenkohorten mit duktalem Adenokarzinom des Pankreas (PDAC). Sie zeigten, dass eine 11-Gen-Mic60-Low-Signatur mit aggressiver Erkrankung, lokaler Entzündung, Behandlungsversagen und verkürztem Überleben assoziiert ist – was letztendlich die klinische Relevanz des Proteins demonstriert. Daher kann die Mic60-low-Gensignatur als einfaches Werkzeug oder Biomarker verwendet werden, um das Krebsrisiko für PDAC und möglicherweise andere Krebsarten, einschließlich Glioblastom, abzuschätzen.

„Anhand von Gensignaturen lassen sich Erkenntnisse über bestimmte Tumoreigenschaften gewinnen“, erklärt Kossenkov. „Wenn diese [Mic60-Low-Gensignatur] umfassend entwickelt, getestet und validiert wird, kann sie ein potenzielles einfaches molekulares Point-of-Service-Tool für die Prognose von Bauchspeicheldrüsenkrebs oder die Stratifizierung von Patientenrisiken und die Vorhersage des Ansprechens auf die Behandlung sein.“

„Während die breite Anwendbarkeit dieser neuen Mic60-Low-Gensignatur sicherlich auf eine weitere Bestätigung in größeren Patientenpopulationen wartet, hoffen wir, dass dieses einfache, leicht zu implementierende molekulare Instrument in der Klinik hilfreich sein wird, um Patienten mit einem höheren Risiko für eine schwere und fortschreitende Erkrankung zu stratifizieren“, führt Altieri aus.

In Bezug auf zukünftige Richtungen schlägt Kossenkov vor, dass die Untersuchung breiterer Datensätze mit umfangreichen klinischen Informationen, die nicht auf Bauchspeicheldrüsenkrebs beschränkt sind, sondern auch andere bösartige Erkrankungen umfassen, dazu beitragen können, die Anwendbarkeit der 11-Gen-Mic60-Low-Signatur bei der Abschätzung von Krebsrisiken zu demonstrieren.

 

* Ghosh JC et al. Ghost mitochondria drive metastasis through adaptive GCN2/Akt therapeutic vulnerability. Proc Natl Acad Sci U S A 2022;119(8):e2115624119; doi: 10.1073/pnas.2115624119.