Zwei Enzyme regeln Leberschädigung bei NASH

Bis zu zwölf Prozent aller Erwachsenen in den USA leiden an einer nicht alkoholischen Steatohepatitis (NASH). Nach der Identifizierung eines molekularen Signalweges, der es ermöglicht, das eine NASH in das Absterben von Leberzellen übergeht, ist es Forschern der University of California an der San Diego School of Medicine in NASH-Mausmodellen gelungen, weitere Leberschäden zu verhindern.

„Wir wissen, dass die Fettleber Entzündungen und Vernarbungen im Organ verursacht und zu Leberzirrhose, Leberkrebs und Leberversagen führt“, erklärt Seniorautor Alan Saltiel, Leiter des UC San Diego Institute for Diabetes and Metabolic Health. „Was nie klar war, ist der Auslöser, der den Übergang von einer chronischen Entzündung zum Zelltod ermöglicht. Wir sehen jetzt, dass es einen linearen Verlauf des Leberversagens gibt, und wir haben einen Weg gefunden, dies bei Mäusen zu stoppen.“

Der Prozess, so berichten Forscher in der Online-Ausgabe von „Science“, beruht auf der Unterdrückung des Enzyms AMPK, einem der Hauptregulatoren des Energieverbrauchs, sowie auf der Zunahme der Aktivität von Caspase-6, einem Enzym, dass an der Apoptose beteiligt ist.

Wenn die AMPK-Aktivität niedrig ist, verringert sich die Fähigkeit einer Zelle, Kalorien zu verbrennen, was zur Speicherung von Fett führt. Die Forscher verabreichten Mäusen Futter mit hohem Fettgehalt und schalteten AMPK aus – in der Erwartung, dass sich die Fettlebererkrankung der Tiere verschlimmern würde. Dies war aber nicht der Fall. Eine Progression hin zu einer NASH und einem Leberversagen hingegen fand statt.

„Wir waren überrascht zu sehen, dass die Manipulation von AMPK den Stoffwechsel nicht so dramatisch regulierte, wie wir es vermuteten, sondern vielmehr den Übergang von einer Fettleber zu einer NASH und von einer NASH zum hepatozellulärem Zelltod regulierte“, berichtet Saltiel. „In diesem Fall fungierte AMPK als Sensor und hielt den Zelltod in Schach. Ging die AMPK-Aktivität verloren, verlief der Zelltod unkontrolliert. Es stellt sich heraus, dass AMPK die Aktivität von Caspase-6 blockiert. Wenn also die AMPK-Aktivität abnimmt, wird Caspase-6 freigesetzt und fungiert als Todessignal für Leberzellen.“

Ausgerüstet mit diesem neuen Verständnis der Rolle von AMPK und Caspase-6 setzte das Team einen AMPK-Aktivator ein, der die Caspase-6-Aktivität senkte. Während dies die Fettleber nicht aufhielt, stoppte sie das Voranschreiten von der Fettleber zu NASH und zum anschließenden Leberzelltod. Das gleiche Ergebnis trat auf, wenn die Forscher einen Caspase-6-Inhibitor verwendeten.

„Caspase-6 war sowohl in Mausmodellen als auch in Proben menschlichen NASH-Patienten erhöht“, sagt Saltiel. „Mit unserer Studie haben wir zwei mögliche Ziele für das Abbremsen weiterer Leberschäden identifiziert. Sowohl AMPK-Aktivatoren als auch Caspase-6-Inhibitoren blockieren den molekularen Weg, der zu einem anhaltenden Leberzelltod führte. „Das Team entwickelt derzeit Caspase-6-Inhibitoren für weitere Tests.