Zwei-Impfstoff-Strategie gegen T-Zell-Lymphome entwickelt

Wissenschaftler des Wistar Institute haben eine Zwei-Impfstoff-Strategie gegen T-Zell-Lymphome (TCL) entwickelt, die nicht nur die einzigartige molekulare Identität der Tumore angreift, sondern auch die Abwehrmechanismen des Krebses bekämpft.

Ihre in „Cancer Immunology, Immunotherapy“ veröffentlichten Ergebnisse zeigen, dass die Kombination eines Impfstoffs gegen die T-Zell-Rezeptoren (TCR) des Tumors mit einem zweiten Impfstoff gegen tumorspezifische Mutationen die Tumorkontrolle und das Überleben in präklinischen Modellen signifikant verbessert.

TCL machen etwa zehn Prozent aller Non-Hodgkin-Lymphome aus und sind mit einer schlechten Prognose verbunden: Patienten, die nach der Behandlung frühzeitig ein Rezidiv erleiden, haben eine Fünf-Jahres-Überlebensrate von nur elf Prozent.

Identische T-Zell-Rezeptoren bei T-Zell-Lymphomen

Während Immuntherapien die Behandlung von soliden Tumoren und B-Zell-Lymphomen revolutioniert haben, waren ihre Erfolge bei TCL bisher begrenzt. Dies liegt unter anderem daran, dass T-Zell-Lymphome aus genau den Immunzellen entstehen, die die meisten Immuntherapien rekrutieren sollen. Die Behandlung eines T-Zell-Lymphoms mit einer T-Zell-basierten Therapie erfordert die Fähigkeit, zwischen gesunden und krebsartigen T-Zellen zu unterscheiden und letztere präzise anzugreifen.

Das Team des Wistar Institute unter der Leitung von Dr. David B. Weiner sowie Erstautor Dr. Pratik S. Bhojnagarwala identifizierte eine entscheidende Schwachstelle in der Biologie von T-Zell-Lymphomen: die Klonalität. Wenn eine T-Zelle bösartig wird, vermehrt sie sich durch Klonen, wodurch jede Krebszelle einen identischen TCR auf ihrer Oberfläche trägt. Dieser gemeinsame „Fingerabdruck“ wurde zum ersten Ziel der Forscher.

„Wenn eine T-Zelle bösartig wird und sich in ein Lymphom verwandelt, tragen all diese neuen Krebszellen denselben TCR auf ihrer Oberfläche“, erklärte Bhojnagarwala. „Das eröffnet neue Möglichkeiten für die Therapieentwicklung: Man kann diese Impfstoffe sehr gezielt so gestalten, dass sie ausschließlich den TCR der kanzerösen T-Zelle angreifen und gesunde T-Zellen unberührt lassen.“

Starke Immunantworten gegen alle drei TCR-Ketten

In Zusammenarbeit mit dem Biotherapeutika-Unternehmen Geneos Therapeutics entwickelte das Team einen synthetischen DNA-Impfstoff (synDNA) namens TCRfullvax. Dieser kodiert die drei TCR-Ketten (d.h. die Proteinuntereinheiten des Rezeptors), die von einem etablierten Mausmodell für das TCL − EL4 − exprimiert werden. Nach Verabreichung über die synDNA-Neoantigen-Plattform von Wistar induzierte der Impfstoff starke Immunantworten gegen alle drei TCR-Ketten (α, β und γ).

Immunologische Analysen bestätigten die Spezifität der Reaktionen: Geimpfte präklinische Modelle zeigten keinen Verlust gesunder T-Zellen, was die Selektivität der Strategie untermauert. Darüber hinaus verzögerte TCRfullvax das Tumorwachstum und verbesserte das Überleben. Im Laufe der Zeit begannen die Tumorzellen jedoch, ihre TCR-Expression herunterzuregulieren. Dadurch wurde das Antigen, gegen das der Impfstoff entwickelt wurde, effektiv maskiert, was die Wirksamkeit des Impfstoffs verringerte.

EL4neovax gegen 15 Neoantigene als zweiter Angriff

Um dieser Abwehrstrategie entgegenzuwirken, entwickelten die Wissenschaftler einen zweiten Impfstoff – EL4neovax –, der auf 15 Neoantigene abzielt (d. h. mutierte Proteine, die aufgrund von Fehlern bei der DNA-Kopie nur in Tumorzellen vorkommen). Da Neoantigene in gesunden Zellen nicht vorhanden sind, stellen sie zusätzliche, hochspezifische Angriffspunkte für das Immunsystem dar. EL4neovax löste starke Immunreaktionen gegen 5 der 15 kodierten Neoantigene aus und kontrollierte unabhängig das Tumorwachstum.

Die gleichzeitige Verabreichung beider Impfstoffe führte zu deutlich besseren Ergebnissen als die Einzelgabe. Mausmodelle, die die Kombinationstherapie erhielten, zeigten eine überlegene Tumorkontrolle und ein verbessertes Überleben im Vergleich zu den Kontrollgruppen. Bhojnagarwala erklärte, die Wirksamkeit der Therapie beruhe darauf, dass die Fähigkeit des Tumors, sich an die Behandlung anzupassen, verringert werde.

Zweigleisiger Ansatz nimmt den Krebszellen Zeit für Escape-Mechanismen

„Der Gedanke hinter der gleichzeitigen Gabe beider Impfstoffe ist, dass man anfänglich mehr Krebszellen abtöten kann. Dadurch hat der Tumor weniger Zeit, verschiedene Abwehrmechanismen zu entwickeln und die angegriffenen Antigene zu verlieren“, so Bhojnagarwala. „Dieser zweigleisige Ansatz gibt dem Tumor im Grunde weniger Zeit, zu flüchten.“

Die Ergebnisse bauen auf der etablierten synDNA-Neoantigen-Plattform von Wistar auf, die bereits die Fähigkeit gezeigt hat, bis zu 40 verschiedene Neoantigene gleichzeitig zu kodieren und zu verabreichen. Die aktuelle Studie stellt die erste Anwendung der Plattform bei einer T-Zell-Malignität dar.