Zwei Signalwege kooperieren, um Glioblastomzellen für das Immunsystem angreifbar zu machen

Forschende der Universität Basel (Schweiz) haben entdeckt, dass der Notch-Signalweg bei Glioblastomen zwei gegensätzliche Wirkungen haben kann. Ob er das Tumorwachstum fördert oder hemmt, hängt vom Glioblastomtyp ab.

Die Interferon-Signalübertragung spielt bei der Kontrolle des Tumorwachstums eine entscheidende Rolle und ist notwendig, um eine Antitumorimmunität auszulösen. Zu verstehen, wie Interferon-Reaktionen bei Krebs reguliert werden, ist daher vor allem bei Glioblastomen von zentraler Bedeutung, die eine ausgeprägte Immunevasion zeigen. Forschende um Claudio Giachino vom Departement Biomedizin der Universität Basel haben nun Belege dafür gefunden, dass die Aktivität des Notch-Signalweges Subtypen von Glioblastomen empfindlicher für Interferon macht. Die Wilhelm Sander-Stiftung unterstützte das Projekt mit rund 165.000 €.

Ein Signalweg mit zwei Gesichtern

Die Forschungsgruppe von Giachino konzentriert sich auf den Notch-Signalweg, ein evolutionär hoch konserviertes Zellkommunikationssystem, das in nahezu allen vielzelligen Lebewesen vorkommt. In der Glioblastomforschung galt Notch lange als Treiber, da der Signalweg Tumorzellen stammzellartige Eigenschaften verleiht und sie resistenter gegen Behandlung macht. Dann kam die überraschende Entdeckung: „Wir erkannten, dass der Notch-Signalweg das Wachstum bestimmter Hirntumor-Subtypen hemmen – statt fördern – kann.“ Derselbe Signalweg, zwei gegensätzliche Wirkungen – je nach Glioblastomtyp.

Die molekularen Grundlagen dieser tumorunterdrückenden Rolle von Notch bei Glioblastom-Subtypen waren zunächst unklar. Analysen von Glioblastom-Mausmodellen und Sequenzierungsdaten menschlicher Hirntumoren zeigten: Eine Herabsetzung des Notch-Signalweges führt zu erhöhter Proliferation der Krebszellen, zu Veränderungen in der Zusammensetzung des Immuninfiltrates und zu einer Unterdrückung der Immunzellaktivität. Diese Veränderungen waren auf gestörte Interferon-γ-Signalantworten in den Krebszellen zurückzuführen, was wiederum die Rekrutierung Interferon-γ-exprimierender Immunzellen beeinträchtigte. „Es wurde deutlich, dass der Notch-Signalweg das komplexe Ökosystem verändert, in dem Glioblastomzellen wachsen“, erklärt Giachino.

Den Tumor angreifbar machen

Die Wechselwirkung zwischen den Notch- und Interferon-Signalwegen eröffnet neue therapeutische Möglichkeiten. Aktuelle Laborbefunde deuten darauf hin, dass eine erhöhte Notch-Aktivität die Interferon-Reaktionen in Glioblastomzellen verstärken könnte – insbesondere die Interferon-γ-abhängige Produktion von Zytokinen, die die Immunzellfunktion fördern.

In einem murinen Glioblastom-Modell steigerte eine erhöhte Notch-Aktivität die Rekrutierung von Immunzellen zum Tumor und reduzierte die Tumorzellproliferation. Die Wechselwirkung zwischen Notch- und Interferon-Signalwegen könnte somit genutzt werden, um die Antitumorimmunität bei Glioblastom-Subtypen zu stärken. Da beide Signalwege sowie die Interaktionen zwischen Tumor- und Immunzellen bei vielen Krebsarten eine Rolle spielen, könnten die gewonnenen Erkenntnisse weit über das Glioblastom hinaus relevant sein.