“Zweiköpfiger Pfeil” zur Therapie des Ovarialkarzinoms

Ein Forscher der Universität von Virginia (UVa) School of Medicine entwickelt einen “zwei-köpfigen” Antikörper-basierten Ansatz zur Therapie des Ovarialkarzinoms, der sich potenziell auch für andere  solide Tumoren eignen könnte.

Bei der Entwicklung seines Ansatzes erkannte Dr. Jodender Tushir-Singh, dass ein großes Problem bei Immuntherapien für Eierstockkrebs darin besteht, dass die Immunzellen, die die Krebszellen abtöten sollen, das solide Tumorbett nicht effektiv infiltrieren können. “Ich habe festgestellt, dass eines der Probleme in der Mikroumgebung des soliden Tumors liegt”, erklärte er. “Die Mikroumgebung ist sehr hypoxisch, anergisch und, speziell im Falle von Eierstockkrebs, bilden ungewöhnlich große Rezeptoren einen Schutzzaun um die Tumorzellen, so dass es viele Hindernisse gibt, selbst wenn die Immunzellen dorthin gelangen.”

Tushir-Singh beschloss, einen Weg zu finden, die Tumorumgebung trotz des schützenden Zauns attraktiver zu machen. Also konstruierte er einen Antikörper, den er mit einem “zweiköpfigen Pfeil” vergleicht. “Die Antikörper müssen ein Zuhause finden”, erinnerte er sich, “also lasst uns einen Kopf entwerfen, der an einen Rezeptor bindet, der in Ovarialtumoren stark exprimiert wird.”

Aber den Antikörper dorthin zu bekommen, war nicht genug. Frühere klinische Studien hatten den Bedarf an Antikörpern gezeigt, die Eierstockkrebszellen wirksamer abtöten. Also versuchte Tushir-Singh, die krebsabtötende Kraft seines Antikörpers zu verstärken. Das Ergebnis: Ein Kopf des “Pfeils” trifft den so genannten “Todesrezeptor” auf den Krebszellen und vermittelt ihnen, dass sie sterben sollen, während der andere Kopf auf einen Rezeptor namens FOLR1 trifft, einen gut etablierten Marker, der auf einen schlechte Prognose bei Eierstockkrebs hinweist.

Die von Tushir-Singh entwickelten Antikörper sind den aktuellen Forschungsarbeiten zufolge bei der Abtötung von Krebszellen mehr als 100-mal wirksamer als die Antikörper, die es in klinische Studien geschafft haben. Darüber hinaus vermeidet sein Ansatz Toxizitätsprobleme, die frühere Antikörper-Therapien mit sich brachten, sagte er. “Die Leber-Toxizität ist das größte Problem für viele Antikörper – sie werden zu schnell aus dem Blut genommen und häufen sich dort an, wo sie nicht gebraucht werden”, sagte er. “Aber indem wir den Antikörpern im Tumor ein gutes  Zuhause bieten, halten wir diese Antikörper von der Leber fern.”

Ergebnisse veröffentlicht

Tushir-Singhs Ansatz befindet sich noch in den frühen Stadien der therapeutischen Entwicklung, aber er ist bestrebt, seinen “zweiköpfigen Pfeil” bei Patienten zu testen. Er sagt, dass seine Fortschritte davon abhängen werden, wie schnell er Mittel für zusätzliche Tests und für eine Einreichung bei der US-Regierung erhalten kann. “Letztendlich”, sagte er, “ist eine klinische Studie mit Ovarialkarzinom Patientinnen mein großes Ziel, und mit Hilfe der UVa Licensing & Ventures Group suchen wir auch nach Industriepartnern.”

Quelle: Shivange G et al. A Single-Agent Dual-Specificity Targeting of FOLR1 and DR5 as an Effective Strategy for Ovarian Cancer. Cancer Cell 2018;34(2):331-345;  https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(18)30310-6