Zwischen Immunität und Krebsentstehung: Wiener Wissenschaftler entdecken neuartiges Immundefizienz-Syndrom

Erstmals konnte ein bisher unbekanntes Immundefizienz-Syndrom nachgewiesen werden, das auf einer verminderten Funktionalität des Enzymkomplexes Polymerase delta beruht und wichtige Erkenntnisse zur adaptiven Immunität und Krebsentstehung bringt.  Dieses Enzym ist eine wesentliche Steuereinheit in der DNA-Replikation. Wird es aufgrund von Mutationen in seiner Funktion beeinträchtigt, führt dies zu genomischer Instabilität, neurologischen Entwicklungsstörungen und Immundefizienz. 

Gene sind Grundbausteine des Lebens und daher von essenzieller Wichtigkeit. Die für deren Vervielfältigung verantwortlichen Faktoren sind daher in fast allen Lebewesen in sehr ähnlicher Weise vorhanden und haben sich über die Jahrtausende kaum verändert. Ein solcher Faktor ist beispielsweise die Polymerase delta. Dieser Enzymkomplex ist nicht nur für die DNA-Replikation, sondern auch für die Stabilisierung des Genoms und die Regulierung des Zellzyklus ein zentrales Element.

Polymerase delta setzt sich aus vier Bausteinen zusammen: POLD1 und die zusätzlichen Untereinheiten POLD2, POLD3 und POLD4. Organismen, die schwere Störungen solcher DNA-Polymerasen aufweisen, sind häufig nicht lebensfähig, was deren Beforschung naturgemäß erschwert. 

Unter der Federführung von Kaan Boztug konnten Forscher des Ludwig Boltzmann Institute for Rare and Undiagnosed Diseases (LBI-RUD), des CeMM Forschungzentrums für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften sowie der Medizinischen Universität Wien gemeinsam mit Kollaborationspartnern von der Universität Istanbul und der Universität Leiden erstmals zwei Patienten mit einem neuartigen Immunschwäche-Syndrom identifizieren, das auf einer verminderten Funktionalität von Polymerase delta beruht.

Konkret konnten bei den nicht verwandten Patienten biallele Keimbahnmutationen, also von beiden Eltern vererbte Genveränderungen, in POLD1 und in POLD2 nachgewiesen werden. In beiden Fällen führte dies zu einem Immundefizienz-Syndrom mit wiederkehrenden Atemwegsinfektionen, Hautproblemen und neurologischen Entwicklungsstörungen. Bei genauerer Untersuchung der Krankheitsmechanismen stellte sich heraus, dass der Zellzyklus in den Lymphozyten beider Patienten beeinträchtigt war. So traten bei der DNA-Replikation vermehrt Kopierfehler auf, die in der Zelle zu Warnmarkierungen auf der DNA führen und dadurch verantwortlich für die Funktionsstörung des Zellzyklus waren. 

Da in diesem Fall nicht wie bei anderen Immunschwäche-Syndromen ein immunspezifischer Faktor gestört ist, sondern eine Grundfunktion der Zelle, liefern die diesem Syndrom zugrunde liegenden Krankheitsmechanismen interessanterweise außerdem Schlüsselinformationen für andere Krankheitsbilder wie zum Beispiel Kinderkrebs.

Obwohl Immunzellen hier besonders betroffen waren, ist der Mechanismus, durch den Polymerase delta die Genomduplikation steuert, relevant für die Funktion aller Zellen. Eine Störung kann dramatische Konsequenzen im Gleichgewicht des Zellwachstums nach sich ziehen.

So weiß man, dass bestimmte Mutationen in POLD1 zur Entstehung des „Mutator-Phänotyps“ beitragen, der zu genetischer Instabilität und damit zur Krebsentstehung beiträgt. Entsprechend ist POLD1 in einer internationalen Klassifizierung als hochgefährlicher Krebsverursacher eingestuft.

Die hier beschriebenen angeborenen POLD1/2-Mutationen führen hingegen zu einer verminderten intrinsischen Aktivität (der „eigentlichen Aufgabe“) der Polymerase delta, mit möglicherweise erhöhter Neigung zur Krebsentstehung im Sinne eines Krebs-Prädispositionssyndroms. Die vorliegende Studie soll auch für die Identifizierung weiterer Patienten sensibilisieren, um eine systematische Analyse des Krebsrisikos bei betroffenen Kindern und Kindern mit verwandten Krankheitsbildern zu ermöglichen. 

Publikation:
“Polymerase δ deficiency causes syndromic immunodeficiency with replicative stress”
Cecilia Domínguez Conde*, Özlem Yüce Petronczki*, Safa Baris*, Katharina L. Willmann*, Enrico Girardi, Elisabeth Salzer, Stefan Weitzer, Rico Chandra Ardy, Ana Krolo, Hanna Ijspeert, Ayca Kiykim, Elif Karakoc-Aydiner, Elisabeth Förster-Waldl, Leo Kager, Winfried F. Pickl, Giulio Superti-Furga, Javier Martínez, Joanna Loizou, Ahmet Ozen, Mirjam van der Burg, und Kaan Boztug; veröffentlicht in “The Journal of Clinical Investigation”. J Clin Invest. 2019 Aug 26. pii: 128903. doi: 10.1172/JCI128903. (*shared first authorship)
Link zur Publikation: https://www.jci.org/articles/view/128903