Osteoporose: Neue Teile im großen Puzzle

Das Pro­te­in Menin spielt eine Schlüs­sel­rol­le bei der Kno­chen­bil­dung und der Ent­ste­hung von Kie­fer­krebs. Wis­sen­schaft­lern der Uni­ver­si­tät Ulm ist es gelun­gen, mit Menin und CXCL10 wich­ti­ge Fak­to­ren bei der Ent­ste­hung von Osteo­po­ro­se zu ent­schlüs­seln. Die­se Erkennt­nis­se bie­ten einen Ent­wick­lungs­an­satz für neue The­ra­pi­en der Volks­krank­heit. Par­al­lel ent­deck­ten die For­scher einen Aus­lö­ser eines sel­te­nen Unter­kie­fer­tu­mors.

Rund zehn Pro­zent der Bevöl­ke­rung in Deutsch­land lei­den an Osteo­po­ro­se. Bei sie­ben Pro­zent der Frau­en über 55 Jah­ren tritt die Krank­heit auf, bei den über 80-jäh­ri­gen Frau­en ist bereits fast jede Fünf­te betrof­fen. Auch Män­ner erkran­ken immer häu­fi­ger. Die Kno­chen der Betrof­fe­nen ver­lie­ren zuse­hends an Fes­tig­keit, die Gefahr von Brü­chen steigt. In der Fol­ge wer­den gera­de sehr alte Men­schen oft pfle­ge­be­dürf­tig.

Bei der Erfor­schung der Volks­krank­heit Osteo­po­ro­se sind Wis­sen­schaft­ler des Insti­tuts für mole­ku­la­re Endo­kri­no­lo­gie der Tie­re (CME) an der Uni­ver­si­tät Ulm einen wich­ti­gen Schritt vor­an­ge­kom­men. „Wir haben einen neu­en Fak­tor der Regu­la­ti­on von Kno­chen­dich­te ent­deckt“, sagt Insti­tuts­lei­ter Pro­fes­sor Jan Tucker­mann. Im Kern der For­schung stand der soge­nann­te Tumor­sup­pres­sor Menin. Das Feh­len die­ses Gens in Osteo­zy­ten, den für den Kno­chen­um­bau zustän­di­gen Zel­len, sorg­te in den Kno­chen von Mäu­sen für die star­ke Ver­meh­rung kno­chen­ab­bau­en­der Zel­len (Osteo­k­las­ten).

Zugleich iden­ti­fi­zier­ten die Ulmer For­scher das Mole­kül CXCL10, das von den Osteo­zy­ten aus­ge­sandt wird. „Wird die­ses Mole­kül aus­ge­schüt­tet, gibt es mehr Osteo­k­las­ten“, erklärt Tucker­mann. „Es gibt zwar noch eine Rei­he ande­rer Fak­to­ren, aber wir haben die­sem Puz­zle­spiel zwei neue, bekann­te Fak­to­ren hin­zu­ge­fügt“, sagt der Mole­ku­lar­bio­lo­ge, der das CME seit 2012 lei­tet.

Ein Fern­ziel könn­ten neue Ansät­ze für die Behand­lung der Osteo­po­ro­se sein. „Gän­gi­ge The­ra­pi­en blo­ckie­ren den Kno­chen­ab­bau“, erläu­tert Tucker­mann. Das sei zunächst gut, weil nicht mehr Kno­chen­mas­se ver­lo­ren gehe. Gleich­zei­tig lei­de jedoch die Kno­chen­qua­li­tät, weil zum Umbau der Kno­chen, der bei sich ver­än­dern­den Anfor­de­run­gen ans Ske­lett per­ma­nent im Kör­per abläuft, immer ein Bei­trag der abbau­en­den Osteo­k­las­ten gehö­re. Nach­dem einer der Kom­mu­ni­ka­ti­ons­we­ge zwi­schen Osteo­zy­ten und Osteo­k­las­ten auf­ge­deckt ist, kön­ne der Ver­such fol­gen, die Inter­ak­ti­on die­ser Zel­len zu dämp­fen. „Denk­bar wäre, das Mole­kül CXCL10 mit Anti­kör­pern zu ver­rin­gern“, so Tucker­mann. Zumin­dest sei für sol­che Über­le­gun­gen ein Ansatz­punkt geschaf­fen.

Die­se Mikro-Tomo­gra­phie-Auf­nah­men zei­gen Unter­sei­ten von Maus­schä­deln. Der Unter­kie­fer der Wild­typ-Maus ist nor­mal aus­ge­bil­det (li.). Bei Mäu­sen ohne Men1 in den Osteo­b­las­ten kam es dage­gen zu Tumo­ren auf bei­den Sei­ten des Unter­kie­fers (r.) (Auf­nah­me: Insti­tut für mole­ku­la­re Endo­kri­no­lo­gie)
Die über sie­ben Jah­re lau­fen­den For­schun­gen haben noch einen Neben­ef­fekt erbracht: Der Menin-Ver­lust in den Osteo­b­las­ten von Mäu­sen führ­te in eini­gen Fäl­len zu Tumor­bil­dung im Unter­kie­fer. Exper­ten des Kie­fer­tu­mor-Refe­renz­zen­trums in Basel, eines Koope­ra­ti­ons­part­ners des CME, wie­sen auf die Ähn­lich­keit mit dem am Men­schen auf­tre­ten­den Ossi­fi­zie­ren­den Syn­drom hin. Die­se Tumor­er­kran­kung führt zu star­kem Zell­wachs­tum im Unter­kie­fer und ist noch kaum erforscht. Der­zeit kann die­ser sehr sel­te­ne, gut­ar­ti­ge Tumor ledig­lich durch tief­grei­fen­de und ent­stel­len­de Ein­grif­fe behan­delt wer­den. Bis­lang war über die aus­lö­sen­den Fak­to­ren die­ser Tumor­er­kran­kung nur wenig bekannt. Jetzt stell­ten die Ulmer For­scher erst­mals in einem Maus­mo­dell fest, dass Menin einen Hem­mer des Zell­wachs­tums steu­ert das soge­nann­te p21 — und so das Tumor­wachs­tum unter­drückt. Fehlt Menin, ver­min­dert p21 sei­ne Akti­vi­tät und bestimm­te Zel­len begin­nen ver­mehrt zu wach­sen.

In einem nächs­ten Schritt wird das Ulmer Insti­tut mit sei­nen Kol­le­gen des Deutsch-Öster­rei­chisch-Schwei­zer Arbeits­krei­ses für Tumo­ren aus dem Kie­fer und Gesichts­be­reich (DÖSAK) huma­ne Pro­ben des Ossi­fi­zie­ren­den Syn­droms unter­su­chen, um die Erkennt­nis­se aus der Arbeit mit Mäu­sen zu über­prü­fen. „Wir hof­fen, dadurch the­ra­peu­ti­sche Ansät­ze zu fin­den, die das Ent­ste­hen die­ser Tumo­ren ver­hin­dern könn­ten“, so Tucker­mann. Bei ihrer Arbeit kön­nen die Wis­sen­schaft­ler Tier­ver­su­che nicht immer ver­mei­den. Jedoch redu­zie­ren die For­scher die Anzahl der Tie­re auf ein Min­dest­maß, mit dem vali­de Schluss­fol­ge­run­gen für die Erklä­rung mensch­li­cher Krank­heits­bil­der mög­lich sind. Finan­zi­ell unter­stützt wur­de das Pro­jekt durch Mit­tel der Deut­schen For­schungs­ge­mein­schaft im Rah­men des Schwer­punkt­pro­gramms Immuno­bo­ne 1468, des Trau­ma SFBs 1149 und des Tri­la­te­ra­len Kon­sor­ti­ums Tu 220/12–1.

Lite­ra­tur­hin­wei­se:
Liu P, Lee S, Knoll J et al. Loss of menin in osteo­b­last lineage affects osteo­cy­te-osteo­clast cross­talk causing osteo­po­ro­sis; Cell Death & Dif­fe­ren­tia­ti­on. 2017 Apr; 24(4):672–682. https://​doi​.org/​1​0​.​1​0​3​8​/​c​d​d​.​2​0​1​6​.​165

Lee S, Liu P, Tein­tu­ri­er R et al. Dele­ti­on of Menin in cra­nio­faci­al osteo­ge­nic cells in mice eli­cits deve­lop­ment of man­di­bu­lar ossi­fy­ing fibro­ma; Onco­ge­ne. 2017 Oct 9, doi:10.1038/onc.2017.364

Quelle
Universität Ulm
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