Adhäsions-GPCRs: Neuer Schlüsselmechanismus entdeckt

Ein Forschungsteam der Universität Leipzig hat einen Mechanismus, einer speziellen Gruppe von Zelloberflächen-Rezeptoren, den Adhäsions-G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (Adhäsions-GPCRs) aufgeklärt. Dieser Mechanismus ist für die Aktivität vieler dieser Rezeptoren essenziell.

Die Studie zeigt, dass eine spezifische Wechselwirkung zwischen zwei Aminosäuren für die Selbstspaltung dieser Rezeptoren unerlässlich ist. Diese Erkenntnis eröffnet die Möglichkeit für neue Strategien bei der Entwicklung von Therapien gegen Krebs, neurologische Erkrankungen und Entzündungskrankheiten. Viele dieser Krankheiten werden mit Fehlfunktionen von Adhäsions-GPCR in Verbindung gebracht. Die Forschenden haben ihre Ergebnisse in der Fachzeitschrift „Nature Communications“ veröffentlicht.

Adhäsions-GPCRs messen mechanische Kräfte bei Zellinteraktionen

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) sind „Andock- und Signalempfänger“ in der Zelle und zugleich die pharmakologisch wichtigste Proteinklasse. Etwa ein Drittel aller zugelassenen Medikamente wirken über diese Proteine. Eine bisher nicht für Wirkstoffe erschlossene Untergruppe dieser Rezeptoren sind die Adhäsions-GPCRs (aGPCRs). Sie haben die Aufgabe, mechanische Kräfte zu messen, zum Beispiel bei der Interaktion zwischen Zellen. Das Markenzeichen der Adhäsions-GPCRs ist ihre GAIN-Domäne.

Diese Proteineinheit enthält eine Region, die sich selbst „zerteilt“ beziehungsweise spalten kann. Diese Autoproteolyse ist für viele aGPCRs ein Schlüsselschritt, damit die Rezeptor-Funktion aktiviert wird. Sie erfolgt dabei innerhalb einer Sequenz von drei Aminosäuren (Histidin, einer beliebigen Aminosäure und Serin oder Threonin). Deren Art entscheidet normalerweise zwischen Spaltung und Nichtspaltung.

Rezeptor BAI2 fehlt entscheidende Wechselwirkung für Proteinspaltung

Die Forschenden untersuchten diesen Mechanismus am aGPCR-Rezeptor BAI2 (Brain-specific Angiogenesis Inhibitor 2). Dieser spielt in der Neurobiologie und Angiogenese (Blutgefäße-Bildung) eine Rolle. Er besitzt die ungewöhnliche Eigenschaft, dass er trotz einer scheinbar spaltaktiven Sequenz in der biochemischen Analyse als nicht gespalten charakterisiert wurde. Beziehungsweise er spaltet sich nur extrem langsam: Ohne äußere Einflüsse braucht der Rezeptor etwa 100 Tage, um sich zu spalten.

Um diesem Phänomen auf den Grund zu gehen, haben Prof. Norbert Sträter vom Institut für Bioanalytische Chemie und Mitarbeitende mittels Röntgenstrukturanalyse die Raumstruktur der GAIN-Domäne des Rezeptors analysiert. Dabei haben sie erkannt, dass eine für die Spaltung entscheidende Wechselwirkung fehlt. Normalerweise interagieren die Aminosäuren Histidin und Phenylalanin über eine sogenannte „π–π-Wechselwirkung“ zusammen, die für die Spaltung des Proteins notwendig ist. Doch diese Interaktion fehlt bei BAI2.

Adhäsions-GPCRs besitzen zwei extrem bewegliche Schleifenregionen in der Nähe der Spaltstelle

Anhand von weiterführenden Molekulardynamik-Simulationen, die Prof. Peter Hildebrand und sein Team vom Institut für Medizinische Physik und Biophysik vorgenommen haben, konnte gezeigt werden, dass die π–π-Wechselwirkung wichtig ist, damit die GAIN-Domäne möglichst viele Proteinzustände generiert. Diese stellen einen guten Startpunkt für die chemische Spaltreaktion dar. Außerdem fanden die Wissenschaftler heraus, dass aGPCRs zwei extrem bewegliche Schleifenregionen in der Nähe der Spaltstelle besitzen. Diese sorgen möglicherweise dafür, dass die notwendigen Interaktionen zur Spaltaktivität stattfinden können.

Mit diesem Wissen ist es den Forschenden um Sträter und Prof. Tobias Langenhan vom Rudolf-Schönheimer-Institut für Biochemie gelungen, die Selbstspaltung bei BAI2 zu beeinflussen. Sie tauschten die Schleifenregionen aus und fügten ein Phenylalanin hinzu. Das führte dazu, dass die Spaltreaktion in BAI2 nun in weniger als zwei Tagen erfolgte. Die Studie belegt, dass strukturelle Unterschiede und die Flexibilität der GAIN-Domäne-Schleifen sowie die π–π-Wechselwirkungen die Selbstspaltung beeinflussen. Die Forschung ergab aber auch, dass es aGPCRs gibt, die ohne Spaltung funktionieren.

Spaltung von aGPCRs hängt von chemischer Sequenz, Struktur und Proteindynamik ab

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Spaltung von Adhäsions-GPCRs nicht nur von der chemischen Sequenz, sondern auch von der Struktur und Proteindynamik abhängt“, fasst Sträter zusammen. „Das ist ein entscheidender Schritt, um zu verstehen, wie diese Rezeptoren aktiviert werden – und wie man sie gezielt beeinflussen könnte.“

Diese Entdeckungen werfen ein neues Licht auf die komplexen Mechanismen von aGPCRs und sind ein wichtiger Schritt auf dem Weg zum besseren Verständnis dieser Rezeptoren und ihrer Rolle bei verschiedenen Krankheiten. Das könnte langfristig zu neuen Behandlungsmöglichkeiten führen. aGPCRs bergen ein großes Potential für neue Wirkstoffe. Ziel der Forschung ist es, Moleküle zu identifizieren, die die Signaltransduktion der Rezeptoren beeinflussen können. Möglichweise gelingt dies auch durch die Bindung an die einzigartige GAIN-Domäne.