Adolf-Windorfer-Preis 2023: Forschung zur Triple-Therapie bei Mukoviszidose ausgezeichnet

Für aktuelle Arbeiten zu den Auswirkungen der Dreifachkombination Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor auf die Funktion des CFTR-Kanals bei Mukoviszidosepatienten zeichnet der Mukoviszidose e.V. Dr. Simon Gräber (Charité – Universitätsmedizin Berlin) mit dem diesjährigen Adolf-Windorfer-Preis aus.

Gräber beschäftigt sich seit vielen Jahren mit den funktionalen Messungen der CFTR-Aktivität bei Menschen mit Mukoviszidose und hat daran mitgearbeitet, verschiedene Messmethoden in der klinischen Mukoviszidose-Versorgung und Forschung zu etablieren. Seine aktuelle Forschung zu den Auswirkungen der Dreifachkombination Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (ETI) auf die Funktion des CFTR-Kanals hat Gräber in enger Kooperation mit anderen Mukoviszidose-Zentren durchgeführt. Er wird den Adolf-Windorfer-Preis stellvertretend für die Autorengruppe im Rahmen der Jahrestagung des Mukoviszidose e.V. am 13. Mai 2023 erhalten.

Beobachtungsstudie: Erforschung der Wirkung von CFTR-Modulatoren über klinische Messungen und Untersuchungen zur CFTR-Funktion

Die aktuelle Forschungsarbeit von Gräber und der Arbeitsgruppe beantwortet wichtige Fragestellungen zur Wirkung der Triple-Therapie (ETI) in der „Real Life“-Situation, das heißt nach Zulassung. Die Beobachtungsstudie erfolgte in multizentrischer Zusammenarbeit, sodass insgesamt 107 Studienteilnehmer aus Zentren des Deutschen Zentrums für Lungenforschung in Berlin, Hannover, Gießen und Heidelberg gewonnen werden konnten, bei denen vor und acht bis 16 Wochen nach Beginn einer ETI-Therapie verschiedene Untersuchungen durchgeführt wurden. Dabei wurde sowohl auf die klinischen Parameter der Lungenfunktion (FEV1%) und BMI (Body Mass Index) geschaut, als auch zusätzliche Methoden zur direkten Messung der CFTR-Kanalaktivität als Biomarker durchgeführt: die nasale Potenzialmessung (nPD) an der Nasenschleimhaut und intestinale Kurzstrommessung (intestinal current measurement [ICM]) an Darmepithelzellen.

CFTR-Funktion durch Triple-Therapie verbessert – 40 bis 50 Prozent im Vergleich zu Gesunden

Von den 107 Studienteilnehmern waren 52 F508del-homozygot und 55 Betroffene F508del-heterozygot mit einer Minimalfunktionsmutation. Die Verbesserung der klinischen Parameter FEV1 und BMI lagen bei den Gruppen in der Größenordnung wie sie auch zuvor in den klinischen Studien vor der Zulassung gezeigt wurden. Die Messungen der CFTR-Kanalaktivität bei den homozygoten Patienten zeigte, dass die CFTR-Funktion in der nPD bis zu 47,4 Prozent und in der ICM bis zu 45,9 Prozent an CFTR-Aktivität im Vergleich zu Gesunden erreicht. Bei Heterozygoten sind die Zahlen ähnlich: bis zu 46,5 Prozent für die nPD und bis zu 41,8 Prozent in der ICM-Messung.

Die Korrelation der klinischen Parameter FEV1 und BMI nach kurzfristiger Therapie mit nPD und ICM war hingegen eher gering, sodass die Autoren von einer begrenzten Empfindlichkeit der klinischen Parameter FEV1 und BMI für die Erkennung des Ansprechens auf CFTR-Modulatoren auf Ebene des zugrundeliegenden Defektes, der fehlerhaften CFTR-Aktivität, sprechen.

Diese systematische Studie zeigt, dass die Therapie mit ETI die CFTR-Funktion im Nasenepithel und in den Zellen der Darmschleimhaut deutlich erhöht und die verwendeten Methoden zur Untersuchung des Ansprechens auf Modulatoren auf Ebene des CFTR-Kanals sehr gut geeignet sind. Die Daten belegen aber auch, dass die Modulatoren auf die Verbesserung der CFTR-Funktion einen sehr ähnlichen Effekt haben, egal ob zwei oder nur eine F508del-Mutation vorliegen. Darüber hinaus kann man aus den Daten schließen, dass durch ETI nicht das Level an CFTR-Aktivität von Gesunden erreicht wird. Demnach schöpft auch ETI möglicherweise noch nicht das ganze therapeutische Potential aus und weitere Therapie-Entwicklungen für Menschen mit Mukoviszidose sind notwendig.

Weitere Forschung zur Untersuchung der Wirkung von Modulatoren auf Zellebene ist schon gestartet

Gräber, der an der Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie, Immunologie und Intensivmedizin an der Charité arbeitet und Fellow des BIH Charité Clinician Scientist Programm ist, setzt seine systematische Untersuchung der ETI-Wirkung aktuell in einem vom Mukoviszidose e.V. geförderten Projekt fort: Er beschäftigt sich zusammen mit Dr. Saskia Trump vom Berlin Institute of Health in der Charité (BIH) mit der Analyse des Einzelzelltranskriptoms von nativen Atemwegsepithel- und Immunzellen bei Patienten mit Mukoviszidose.

Der mit 5000 Euro dotierte Adolf-Windorfer-Preis wird einmal jährlich für eine herausragende Arbeit auf dem Gebiet der Erforschung und der Therapie der Mukoviszidose vergeben. Finanziert wird der Preis im jährlichen Wechsel von den regionalen Selbsthilfegruppen und Landesverbänden des Bundesverbandes, im Jahr 2023 von der Regionalgruppe Unterfranken im Mukoviszidose e.V.