Alagille-Syndrom: Kinder weisen Fehlbildung der Gallenwege auf

Kinder, die am Alagille-Syndrom leiden, können schon früh im Leben mit schweren Leber- und Herzproblemen zu kämpfen haben.

Eine Heilung gibt es derzeit noch nicht. Wissenschaftler vom Karolinska Institutet in Stockholm haben aber nun in einem Mausmodell entdeckt, dass der die Leber betreffende Teil des Syndroms durch eine spezielle Fehlbildung der Gallenwege verursacht wird. Anhand des verwendeten neuen Mausmodells könnten nun auch Therapien entwickelt und getestet werden, hoffen die Forscher.

Etwa 2 von 100.000 Kindern würden mit der seltenen genetischen Erkrankung geboren, die auch als Alagille-Watson-Syndrom oder arteriohepatische Dysplasie bezeichnet wird. Manche der betroffenen Kinder entwickeln schwere chronische Leber- und Herzprobleme. Diese sind manchmal so schwer, dass transplantiert werden muss. Die Leberprobleme können auch zu starkem Juckreiz führen. Weitere mögliche Symptome der Erkrankung, die normalerweise durch verschiedene Mutationen des JAGGED1-Gens verursacht wird, sind Fehlbildungen der Augen oder Knochen. Manchmal treten in diesem Zusammenhang auch Wachstumsstörungen auf. Die betroffenen Kindern können auch Probleme an anderen Organen, wie beispielsweise den Nieren entwickeln. Über den hinter dem Syndrom steckenden Mechanismus weiß man nur wenig, und jedes Symptom wird getrennt behandelt.

An Mäusen mit einer JAGGED1-Mutation und ähnlichen Leber- und Herzproblemen wie beim Menschen entdeckten die Forscher, dass diese Genveränderung nicht nur die Entwicklung bestimmter Zelltypen beeinflusst, sondern auch die Bildung der Gallenwege kontrolliert.

Indem sie eine bestimmte Aminosäure in einem Notch-Liganden ersetzten, für denJAGGED1 kodiert, stellten die Studienautoren fest, dass die einzelne Punktmutation das wichtige Notch-Signalsystem stört und die Kommunikation zwischen dem Notch-Liganden und den Notch-Rezeptoren unterbricht. Während es zu keine Interaktion mit dem Notch-1-Rezeptor kam, war die Kommunikation mit dem Notch-2-Rezeptor möglich.

“Diese Entdeckung ist von großer Bedeutung und eröffnet Möglichkeiten für neue, spezifischere Therapien”, erklärt Emma Andersson von der Abteilung für Biowissenschaftlern und Ernährung des Karolinska Institutet. „Wir hoffen, das uns unser Mausmodell dabei helfen wird, die Erkrankung besser zu verstehen und vorherzusagen, welche Kinder eine Transplantation benötigen werden sowie letzten Endes auch eine Möglichkeit der Heilung zu finden.“.

Die Wissenschaftler hatten auch Leberbiopsie an Patienten durchgeführt und diese einer RNA-Sequenzierung unterzogen.

“Diese Leberbiopsien war das wichtigste Puzzle-Teil in unserer Studie”, berichtet Andersson. „Dank ihnen waren wir in der Lage zu verifizieren, dass die Ergebnisse unseres Mausmodells und unserer Experimente mit Zellen tatsächlich auch für menschliche Patienten relevant sind. Durch den Vergleich der RNA-Sequenzierung mit dem Human Protein Atlas konnten die Forscher außerdem neue Marker für die Gallengänge identifizieren, die die Fehlbildungen bestätigen, die bei Patienten mit dem Alagille-Syndrom entsteht.

Originalpublikation: Andersson ER et al. Gastroenterology. 2017 Nov 20. pii: S0016-5085(17)36336-9.