ALFA-K hilft vorherzusagen, wie sich Krebszellen entwickeln

Wissenschaftler des Moffitt Cancer Center haben eine neue Methode entwickelt, um vorherzusagen, wie sich Krebszellen durch den Gewinn und den Verlust ganzer Chromosomen entwickeln. Diese Veränderungen helfen Tumoren beim Wachstum, der Anpassung und der Resistenz gegen Behandlungen.

In einer in „Nature Communications“ veröffentlichten Studie beschreiben die Forscher einen computergestützten Ansatz namens ALFA-K. Dieser nutzt longitudinale Daten einzelner Zellen, um zu rekonstruieren, wie sich Krebszellen im Laufe der Zeit durch verschiedene Chromosomen-Zustände bewegen und welche Konfigurationen evolutionär begünstigt werden.

Die Ergebnisse zeigen, dass die Krebsentwicklung nicht zufällig verläuft. Vielmehr folgen Tumore messbaren Regeln, die durch die Chromosomenkonfiguration, die evolutionäre Dynamik und therapiebedingten Stress geprägt sind. Dies bietet ein neues Rahmenwerk, um vorherzusagen, wie sich Krebs verändert und auf Therapien reagiert.

Interview mit Dr. Noemi Andor, korrespondierende Autorin und assoziiertes Mitglied des Programms für Integrierte Mathematische Onkologie am Moffitt Cancer Center.

Sehr geehrte Frau Dr. Andor, welches Problem wollten Sie mit dieser Forschungsarbeit lösen, und warum ist sie für das Verständnis von Krebs so wichtig?

Andor: Krebs entwickelt sich. Während Tumore wachsen, machen ihre Zellen beim Kopieren und Teilen ihrer DNA ständig Fehler. Viele dieser Fehler betreffen den Gewinn oder Verlust ganzer Chromosomen. Dadurch entsteht innerhalb desselben Tumors eine Mischung von Krebszellen mit unterschiedlichen Chromosomen-Kombinationen.

Das Problem bestand darin, dass Forscher bislang keine zuverlässige Methode hatten, um zu bestimmen, welche dieser Kombinationen Krebszellen beim Überleben helfen. Die Anzahl möglicher Chromosomen-Zustände ist enorm, und die meisten bestehenden Ansätze konnten nur Momentaufnahmen oder das durchschnittliche Verhalten vieler Zellen erfassen.

ALFA-K wurde entwickelt, um dieses Problem zu lösen, indem es longitudinale Daten einzelner Zellen nutzt, um zu rekonstruieren, wie sich Krebszellen im Laufe der Zeit durch verschiedene Chromosomen-Zustände bewegen und welche Zustände evolutionär begünstigt werden. Ohne dieses Verständnis können Krebsprogression und Therapieresistenz unvorhersehbar erscheinen. Unsere Arbeit zeigt, dass sie messbaren Regeln folgen.

Warum sind Chromosomen-Veränderungen so wichtig für das Tumorwachstum und das Ansprechen auf Therapien?

Andor: Chromosomen enthalten Hunderte oder Tausende von Genen. Wenn eine Krebszelle ein Chromosom hinzugewinnt oder verliert, verändert dies die Dosierung vieler Gene auf einen Schlag. Dies kann unmittelbar beeinflussen, wie die Zelle wächst, sich teilt oder auf Stress reagiert.

Diese Veränderungen ermöglichen Krebszellen große evolutionäre Sprünge anstelle kleiner Anpassungen. Sie schaffen außerdem Diversität innerhalb eines Tumors, was die Überlebenschancen einiger Zellen nach einer Behandlung erhöht.

Wichtig ist, dass die Auswirkungen dieser Veränderungen von der bestehenden Chromosomen-Zusammensetzung einer Zelle abhängen. Dieselbe Chromosomen-Veränderung kann in dem einen Kontext hilfreich und in einem anderen schädlich sein. Diese Kontextabhängigkeit trägt dazu bei, zu erklären, warum die Krebsentwicklung so schwer vorherzusagen war.

Wie unterscheidet sich ALFA-K von bisherigen Werkzeugen und was ermöglicht es Forschern?

Andor: Vor ALFA-K ging man oft davon aus, dass Chromosomenveränderungen feste Auswirkungen haben. Forscher behandelten den Gewinn oder Verlust eines Chromosoms mitunter als immer vorteilhaft oder als immer schädlich. Die tatsächliche Krebsentwicklung ist jedoch komplexer.

ALFA-K verfolgt Tausende einzelner Zellen über einen längeren Zeitraum, berücksichtigt dabei die fortlaufende Chromosomen-Instabilität und rekonstruiert „lokale Fitnesslandschaften“. Diese Landschaften beschreiben, wie vorteilhaft oder schädlich eine Chromosomen-Veränderung in Abhängigkeit von der aktuellen Chromosomen-Konfiguration einer Zelle ist.

Das Werkzeug zeigt auch, dass die Rate von Chromosomenfehlern eine Rolle spielt. Wenn eine Chemotherapie die Fehlverteilung von Chromosomen erhöht, bewegen sich Krebszellen schneller durch diese Landschaften. Abhängig von der Beschaffenheit der Umgebung kann dies Tumore in Richtung von Chromosomen-Zuständen drängen, die toleranter gegenüber Instabilität sind.

In dieser Studie schätzte ALFA-K die Fitness von mehr als 270.000 verschiedenen Chromosomen-Konfigurationen ab. Dies ermöglichte es, zuvor unzugängliche Fragen zu stellen.

Was bedeutet eine Genomverdopplung und warum ist sie ein wichtiger Befund?

Andor: Eine Genomverdopplung findet statt, wenn eine Zelle alle ihre Chromosomen kopiert. Frühere Forschungen zeigten, dass dies Krebszellen beim Überleben helfen kann. Es gab aber keine Möglichkeit zu messen, wie viel Schutz dadurch geboten wird.

ALFA-K ermöglicht es Forschern, diesen Puffereffekt zu quantifizieren. Die Methode misst, wie viel toleranter Zellen mit verdoppeltem Genom gegenüber Chromosomen-Fehlern sind als Zellen ohne Genomverdopplung.

Dies ist wichtig, da die Pufferung nicht alles oder nichts bedeutet. Es gibt einen Schwellenwert, ab dem die Genomverdopplung vorteilhaft wird. Durch die Quantifizierung dieses Schwellenwerts wandelt ALFA-K die Genomverdopplung von einer beschreibenden Beobachtung in ein vorhersagbares evolutionäres Ereignis um.

Wie könnte diese Forschung zukünftig die Krebsbehandlung verbessern?

Andor: ALFA-K verlagert den Fokus der Krebsforschung von der Beschreibung des Aussehens von Tumoren hin zur Vorhersage ihrer Evolution. Künftig könnte dieser Ansatz Ärzten helfen, wiederholte Biopsien zu interpretieren, den Zeitpunkt eines gefährlichen evolutionären Übergangs eines Tumors zu erkennen und Behandlungen auszuwählen, die die Fähigkeit des Krebses einschränken, schädliche Chromosomen-Konfigurationen zu entwickeln.

Das langfristige Ziel ist eine Krebstherapie, die sich der Entwicklung des Tumors bewusst ist. Dieser Ansatz zielt darauf ab, die Veränderungen von Tumoren vorherzusehen, anstatt erst nach der Entstehung von Resistenzen zu reagieren.

Diese Studie wurde vom National Cancer Institute (1R37CA266727-01A1, 1R21CA269415-01A1, 1R03CA259873-01A1) gefördert.