Alkoholassoziierte Leberkrankung: Potenzielle Ziele für Medikamente entdeckt

Von einer alkoholbedingten Lebererkrankung (ALD) sind weltweit mehr als 150 Millionen Menschen betroffen. Außer einer Transplantation steht keine Behandlung zur Verfügung. Ein Team unter der Leitung von Medizinern des Massachusetts General Hospital (MGH) hat jedoch nun wichtige molekulare Zusammenhänge bei der ALD entdeckt, die möglicherweise Ziele für die Entwicklung einer medikamentösen Therapie darstellen könnten.

Die Wissenschaftler machten ihre Entdeckung mithilfe einer Kommbination von RNA-Sequenzanalysen an Leberproben von Patienten und transgenen Untersuchungen an Mäusen.

Das Team identifizierte zwei vielversprechende potenzielle molekulare Ziele für die Entwicklung von ALD-Medikamenten: cGAS und Cx32.

„Jetzt, da wir die Hauptakteure dieses Weges kennen, haben wir endlich Ziele für Medikamente, um Therapien entwickeln zu können“, sagt Dr. Jay Luther, Gastroenterologe und Direktor des Mass General Alcohol Liver Center und Hauptautor der Studie. „Bis jetzt hatten wir keine guten Hinweise. Inzwischen ist die Anzahl der Patienten gestiegen.“

Die Forscher wussten bereits, dass der Tod von Hepatozyten bei ALD durch den Interferon-Regulationsfaktor (IRF3) gesteuert wird. Dieser Prozess führt auch zu einer starken sekundären Entzündungsreaktion, die benachbarte Zellen betrifft und schließlich zu Leberversagen führen kann. Wissenschaftler haben sich jedoch gefragt, wie Alkohol IRF3 aktiviert und welche Signalwege die Entzündungssignale verstärken, die die Ausbreitung der Krankheit in der Leber bewirken. Infolge dieses Prozesses greift ALD die Leber zu einem bestimmten Zeitpunkt an, unabhängig davon, ob der Patient noch Alkohol konsumiert. „Bis jetzt hatten wir nur wenige Hinweise darauf, warum alkoholbedingte Lebererkrankungen so fortschreiten, aber diese Arbeit füllt einige Lücken im Puzzle“, erläutert Seniorautor Dr. Suraj J. Patel. 

In seiner Studie analysierte das Team Leberzellen von Patienten mit vielen unterschiedlichen Schweregraden der Erkrankung mithilfe der RNA-Sequenzierung. Ihre Analyse zeigte, dass das Ausmaß der cGAS-Expression mit dem Grad der Erkrankung zusammenhängt.

In einer Untersuchung an Alkohol-exponierten Mäusen stellten die Wissenschaftler fest, dass diese Tiere auch eine höhere Expression des cGAS-IrF3-Weges in Leberzellen aufwiesen. Indessen waren Mäuse, die genetisch bedingt niedrigere cGAS- und IRF3-Spiegel aufwiesen, weniger anfällig für ALD.

Die Forscher fanden heraus, dass die cyclische Guanosinmonophosphat-Adenosinmonophosphat-Synthase (cGAS) des zytoplasmatischen Sensors die IRF3-Aktivierung sowohl in direkt durch Alkohol geschädigten Leberzellen als auch in benachbarten Zellen steuert. Sie identifizierten auch Connexin 32 (Cx32) als mögliches neues Wirkstoffziel, da es ein Schlüsselregulator der cGAS-gesteuerten IRF3-Aktivierung ist.