Alzheimer-Forschung: Nur personalisierte Therapieansätze können zielführend sein

Insgesamt gibt es weit über eine Million Demenzpatienten in Deutschland, befriedigende krankheitsmodifizierende Therapieerfolge sind bislang nicht zu verzeichnen. Eine aktuelle Studie zeigt nun, dass nur personalisierte Therapieansätze vielversprechend sein können. Eine weitere Untersuchung deutet darauf hin, dass Glutamat die Alzheimer-Demenz katalysieren kann, und bringt damit einen altbekannten „Player“ ins Spiel.

Die Alzheimer-Diagnostik wird dadurch erschwert, dass die Erkrankung verschiedene Subtypen umfasst, die mit unterschiedlichen klinischen Merkmalen und Verläufen einhergehen. Diese Heterogenität beinhaltet den frühen oder späten Beginn (vor oder nach dem 65. Lebensjahr) sowie atypische Formen, die nicht mit den klassischen Symptomen der Gedächtnisstörungen beginnen, sondern beispielsweise mit Sprach- oder Bewegungsstörungen, Veränderungen der Sinneswahrnehmungen, des Verhaltens (z. B. Impulsivität) oder Stimmungsschwankungen.

Jeder fünfte Patient hat eine atypische Alzheimer-Krankheit, die oft nicht erkannt wird

Eine aktuelle Studie¹ untersuchte die Heterogenität der kognitiven Störungen bzw. das kognitive Profil bei fast 5000 Patienten mit möglicher Alzheimer-Demenz (gemäß den Einschlusskriterien für Studien zur typischen AD) mit milder bis moderater Ausprägung. Es sollte evaluiert werden, ob das kognitive Profil immer systematisch zum Verlauf und den neuropathologischen Merkmalen der Erkrankung passt. Es wurden Ergebnisse neuropsychologischer Tests (n = 4711) des U.S.-amerikanischen „National Alzheimer’s Coordinating Center“ erfasst und nach Ein- und Ausschlusskriterien für klinische Alzheimer-Studien sortiert. Identifiziert wurden kognitive Störungsmuster bei Patienten mit gesicherter AD (n = 800) sowie in der Gesamtpopulation (ohne Autopsie) – und in einer Test-Gruppe mit ähnlichen Testergebnissen validiert. Die Zusammenhänge von kognitiven Profilen, klinischen Merkmalen und der Geschwindigkeit des kognitiven Abbaus wurden statistisch ausgewertet.

In der Autopsie-gesicherten Kohorte hatten fast 80 Prozent der Patienten (79,6 %) AD-typische kognitive Profile (größere Beeinträchtigung des Gedächtnisses bzw. der Erinnerungsleistungen als andere kognitive Störungen) – 20 Prozent hatten ein atypisches Profil (d. h. vergleichbar schwere Störungen in allen kognitiven Bereichen). Die Ergebnisse in der Gesamtpopulation (ohne Autopsie) waren ähnlich: AD-typische kognitive Profile in 79,8 Prozent, atypische in 20,2 Prozent. In der Validierungsgruppe hatten 71,8 Prozent AD-typische kognitive Profile und 28,2 Prozent atypische.

Patienten mit atypischen Profilen waren jünger, häufiger männlich, die globale Demenz war weniger schwer, die Depressivität dagegen war höher, der genetische Alzheimer-Risikofaktor „Apolipoprotein-E4“ war seltener und die neuropathologischen Merkmale im Autopsie-Befund schwächer ausgeprägt (niedrigeres sogenannte Braak-Stadium) und der kognitive Verfall verlief langsamer. „Die Ergebnisse unterstützen zunächst einmal die Bedeutung der Diagnostik bzw. Diagnosesicherung gerade auch bei jüngeren Demenzpatienten und bei Auftreten untypischer Symptome, denn auch dann liegt oft eine Alzheimer-Erkrankung vor“, kommentierte Prof. Dr. Richard Dodel, Neurologe an der Universität Duisburg-Essen, die Studienergebnisse.

Bisherige Studien haben nicht nach Alzheimertyp stratifiziert

„Die meisten Alzheimer-Studien berücksichtigen bisher die ausgeprägte Heterogenität der Erkrankung nicht, was aber vor dem Hintergrund verschiedener Prognosen und möglicher unterschiedlicher Therapieantworten von großer Bedeutung sein kann“, erklärte Dodel weiter. „Gerade bei Therapiestudien kann das schnell zu einer Verwässerung der Ergebnisse führen. Konkret kann das im Extremfall bedeuten, dass Tau-Therapiestudien nur dann positiv ausfallen könnten, wenn man Patienten mit typischer Erkrankung einschließen würde. Für künftige Studien scheint es daher sinnvoll, hinsichtlich der Besonderheiten bei Alzheimer-Patienten mit klassischem und atypischem Verlauf zu stratifizieren. Dies kann beispielsweise die Wahl der Kontrollparameter oder die Nachbeobachtungsdauer betreffen. Die Überlegungen könnten sogar so weit reichen, dass verschiedene Alzheimer-Formen eines Tages unterschiedlich behandelt werden.“ Dies ist aber auch für den klinischen Alltag nicht unwichtig, z.B. welche Patienten sollen mit Cholinesterasehemmern oder Memantin in Zukunft behandelt werden.

Glutamat, ein neues (altes) Target für die Alzheimertherapie?

Es ist bekannt, dass die Alzheimer-Krankheitssymptome durch eine β-Amyloid (Aβ)-abhängige Nervenzellüberaktivität ausgelöst werden. Eine neue tierexperimentelle Studie² mit transgenen Mäusen, die Aβ-Ablagerungen aufweisen, zeigt nun, dass die neuronale Hyperaktivität mit einem gestörten „Glutamat-Reuptake“ beginnt und zu einer Dauererregung der Zelle führt. Diese wird später dann auch, wie die Studie zeigte, durch β-Amyloid aufrechterhalten, Glutamat katalysierte in diesem Experiment aber den Krankheitsprozess.

„Die Studie konnte nachweisen, dass ein Überschuss an Glutamat im Gehirn ausreicht, um die β-Amyloid-abhängige Neuronenüberaktivität anzukurbeln. Die vorliegende tierexperimentelle Studie ist deshalb so bedeutsam, da sie auf Glutamat als „altes“ und „neues“ Therapietarget zur Behandlung und möglicherweise Prophylaxe der Alzheimer-Erkrankung hinweist“, erklärte Dodel.

Literatur:
1. Qiu Y et al.: Cognitive heterogeneity in probable Alzheimer disease: Clinical and neuropathologic features. Neurology 2019;93(8):e778–e790.
2. Zott B et al.: A vicious cycle of β amyloid-dependent neuronal hyperactivation.
Science 2019;365(6453):559–565.