Alzheimer im Miniformat

Wie könnten Reparaturvorgänge des Gehirns gefördert werden? Aktuelle Laborversuche liefern Hinweise darauf. Die Experimente beruhen auf einem neuartigen Modellsystem mit menschlichen Stammzellen und biohybriden Polymer-Hydrogelen.

Dresdner Forschern ist es gelungen, Mechanismen der Alzheimer-Erkrankung in einem neuartigen, stammzellbasierten Modellsystem nachzuahmen. Dieses gibt Merkmale menschlichen Hirngewebes wieder. Damit können Krankheitsprozesse untersucht und es neue Therapiemöglichkeiten erforscht werden, erklärten die Wissenschaftler. Erste Ergebnisse deuten darauf hin, dass sich mithilfe des Immunsystems neuronale Reparaturvorgänge auslösen lassen. Diese könnten dem Gehirn möglicherweise helfen, mit Alzheimer besser umzugehen.

Mithilfe des neuen Krankheitsmodells fanden die Forscher einen Ansatz, um die Herstellung von Nervenzellen durch Stammzellen anzukurbeln.  „Neuronale Stammzellen sind die Vorläufer von Nervenzellen. Sie kommen im Gehirn natürlicherweise vor und bilden daher ein Reservoir für neue Nervenzellen. Bei Alzheimer verlieren die neuronalen Stammzellen jedoch diese Fähigkeit. Nervenzellen, die durch die Krankheit verlorenen gegangen sind, können sie daher nicht ersetzen“, erläutert Dr. Caghan Kizil, Leiter der aktuellen Studie und Wissenschaftler am Deutsche Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) und Zentrum für Regenerative Therapien an der TU Dresden (CRTD) .

„Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass sich das Potenzial neuronaler Stammzellen zur Bildung von Nervenzellen freisetzen lässt. Und zwar durch Einwirkung auf das Immunsystem. Diese neuen Zellen fördern die Regeneration und könnten dem Gehirn möglicherweise helfen, die Krankheit besser zu bewältigen. Dies deutet auf einen möglichen Therapieansatz hin, den wir weiter erforschen wollen. Ob dieser beim Menschen funktioniert, können wir zum jetzigen Zeitpunkt nicht absehen. Das ist derzeit noch Grundlagenforschung”, sagte Kizil.

Dreidimensionale Netzwerke

Das neue Krankheitsmodell beruht auf menschlichen Stammzellen, die in einem Polymer-Hydrogel eingebettet sind. Das weiche, transparente Material besteht aus dem Glykosaminoglykan Heparin, dem synthetischen Polymer Polyethylenglykol und verschiedenen funktionellen Peptideinheiten. Diese Zellkulturen werden dann in kleinen Kulturschälchen von weniger als einem Milliliter Volumen gezüchtet. „Das Hydrogelsystem erlaubte es uns, physikalisch-chemische und biomolekulare Eigenschaften so zu kombinieren, dass die eingebetteten Zellen dreidimensionale Netzwerke ausbilden. Diese ähneln den neuronalen Geflechten des menschlichen Gehirns“, betonte Carsten Werner, Leiter der Biomaterialforschung des IPF und Professor für Biofunktionelle Polymermaterialien am CRTD. Er weist darauf hin, dass sich der aktuelle Aufbau noch weiter miniaturisieren ließe: „Die Größe des Kulturraums ist weniger relevant, das Prinzip erlaubt es mit noch weit geringeren Volumina zu arbeiten.“

„Es gibt bereits andere Krankheitsmodelle, die auf menschlichen Stammzellen basieren. Sie eignen sich jedoch nicht dafür, um unseren Fragen zur neuronalen Regeneration nachzugehen“, sagte Kizil. „Wir sind überzeugt, dass unser System in einigen Aspekten neuartig ist. Die Stammzellen können sich zum Beispiel ähnlich wie ihm Gehirn verhalten.“

Nachbildung von Krankheitsmerkmalen

Wenn nach dieser Methode gezüchtete Zellen mit Amyloid-beta in Kontakt kamen, entwickelten sich typische Krankheitsmerkmale. Darunter die berüchtigten Plaques. Darüber hinaus beobachteten die Forscher innerhalb von Nervenzellen Ablagerungen von Tau-Proteinen, diese sind ein weiteres Kennzeichen von Alzheimer. Außerdem fanden sie massive Schäden an Nervenzellen und deren Verbindungen. Der Einsatz des Immunsystemmoleküls Interleukin-4 veranlasste jedoch neuronale Stammzellen zur Produktion neuer Nervenzellen. Die Schäden durch Amyloid-beta wurden so abgemildert.

Grundlage für neue Therapien?

„Im menschlichen Gehirn hat die Immunantwort verschiedene Auswirkungen – negative und auch positive. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass wir durch Beeinflussung dieser Mechanismen die Alzheimer-Erkrankung bekämpfen können“, sagte Kizil. „Interessanterweise belegen unsere Daten nicht nur die positive Wirkung von Interleukin-4. Sie zeigen auch, dass dieser Effekt mit der Regulation eines Stoffwechselprodukts namens Kynurensäure zusammenhängt. Das ist bedeutsam, denn man weiß, dass in den Gehirnen von Alzheimer-Patienten der Kynurensäure-Spiegel erhöht ist. Unser Modell liefert daher Informationen darüber, wie verschiedene Akteure, die für Alzheimer relevant sind, zusammenwirken. Insofern könnte unser Modell helfen, den Weg für Therapien zu ebnen, die auf neuronaler Regeneration beruhen.“

Originalpublikation:
Papadimitriou C et al.: 3D Culture Method for Alzheimer’s Disease Modeling Reveals Interleukin-4 Rescues Aß42-Induced Loss of Human Neural Stem Cell Plasticity. Developmental Cell 2018;46(1):85-101.e8