AML: Malariamittel wirkt gemeinsam mit Krebstherapeutikum

Eine Studie der Karl Landsteiner Privatuniversität für Gesundheitswissenschaften (KL Krems) deckt eine synergistische Wirkung zweier bekannter Wirkstoffe bei Akuter myeloischer Leukämie (AML) auf.

Die kombinierte Anwendung zweier bekannter Medikamente kann leukämische Zellen bekämpfen und ihre Verbreitung eindämmen. Das zeigt eine Studie der KL Krems, die aktuell im Fachjournal „Cancer Letters“ veröffentlicht wurde. Die Forschenden fanden in Experimenten heraus, dass ein etabliertes Malariamittel in Kombination mit einem bewährten Krebsmedikament die Aktivität eines bestimmten Transkriptionsfaktors beeinflusst und so das Wachstum und die Verbreitung der Leukämiezellen hemmt. Durch die Kombination der Medikamente konnten nicht nur die Leukämiezellen abgetötet werden, sondern auch deren Einwanderung ins Knochenmark, deutlich reduziert werden.

Bei der AML vermehren sich bekanntlich unreife weiße Blutzellen im Knochenmark stark und behindern die normale Blutbildung. Häufig ist das Protein STAT3 in diesen Zellen überaktiv. Versuche, seine Aktivität therapeutisch zu hemmen, waren bisher wenig erfolgreich. Das Forschungsteam von Prof. Dagmar Stoiber-Sakaguchi, Leiterin des Fachbereichs Pharmakologie an der KL Krems, hat nun eine neue Strategie untersucht.

Ungleichgewicht mit Folgen

STAT3 liegt in zwei Formen vor: STAT3α und STAT3β. Während die α-Form das Wachstum der Krebszellen begünstigt, wirkt die β-Form hemmend. Frühere Arbeiten von Stoiber-Sakaguchi zeigten, dass ein geringes Verhältnis von STAT3β zu STAT3α mit einer schlechteren Prognose für AML-Betroffene verbunden ist. „Daher haben wir nach Wegen gesucht, dieses Verhältnis so zu verschieben, dass es therapeutische Vorteile bringen könnte“, erklärt Stoiber-Sakaguchi, die auch Letztautorin der Studie ist. „Und das ist uns gelungen.“

Die Untersuchung konzentrierte sich auf die Kombination des Malariawirkstoffs Atovaquon, der bereits krebshemmende Eigenschaften gezeigt hat, mit dem Krebstherapeutikum Selinexor. „Wir konnten nachweisen, dass diese Kombination unter experimentellen Bedingungen das STAT3-Isoformen-Verhältnis zugunsten der β-Form verändert“, erläutert Stefanie Weiss, Erstautorin der Studie und Doktorandin an der Medizinischen Universität Wien. „Weiters wurden die AML-Zellen abgetötet und deren Präsenz im Knochenmark erheblich reduziert.

Einfluss auf die Zellbewegung

Dementsprechend beobachtete das Team auch eine verstärkte Produktion des Proteins CD62L. CD62L ist ein Adhäsionsmolekül auf der Oberfläche der AML-Zellen, dessen Expression von STAT3β hochreguliert wird. „Wir vermuten, dass die verstärkte Produktion des Adhäsionsmoleküls CD62L zu einer Verzögerung der Ausbreitung von Leukämiezellen führt und daher − wie im Tiermodell gezeigt − das Überleben deutlich verlängert wird“, erklärt Stoiber-Sakaguchi.

Zusammengefasst öffnet die Arbeit eine neue Route zur Entwicklung von Krebstherapeutika, die auf das Protein STAT3 abzielen. Bisherige Ansätze zur Hemmung von STAT3 erzielten nicht die erhoffte Wirkung, da sie nicht berücksichtigten, dass STAT3 in zwei Varianten vorkommt – die zwar vom gleichen Gen codiert, aber unterschiedlich transkribiert werden. Das Team der KL Krems schlägt nun vor, das Augenmerk auf das Verhältnis von STAT3β zu STAT3α zu legen und dieses gezielt zu beeinflussen. Zumindest experimentell konnten sie so eine krebshemmende Wirkung erzielen – durch die Kombination zweier bereits zugelassener und etablierter Wirkstoffe.