Neuer Immuntherapie-Ansatz gegen Asthma: Forschende entwickeln chimäre Allergenrezeptoren

Genetisch veränderte CAR-T-Zellen kennt man bisher aus der Therapie von Blutkrebserkrankungen.  Nun haben Forschende diesen Ansatz angepasst, um die Immunantwort auf ein häufiges Allergen zu unterdrücken und so Symptome von Asthma bei Mäusen zu lindern oder zu verhindern.

Das Schweizer Team schildert seine Forschungsergebnisse in einer Studie, die kürzlich im „Journal of Experimental Medicine“ publiziert wurde. Sie glauben, dass die Technik künftig zur Behandlung einer Vielzahl von Allergien beim Menschen eingesetzt werden könnte.

Bedarf an neuen Behandlung zur Wiederherstellung der Allergentoleranz erkannt

Weltweit sind mehr als 300 Millionen Menschen von Asthma betroffen, und etwa 60 Prozent von ihnen leiden an allergischem Asthma. Allergene wie Pollen lösen in den Atemwegen der Patienten eine Immunreaktion aus, die zu Entzündungen, übermäßiger Schleimbildung und Atembeschwerden führt. Die Allergen-Immuntherapie, bei der das Allergen in schrittweise steigenden Dosen verabreicht wird, ist die einzige Behandlung, die an der zugrundeliegenden Ursache des Asthmas ansetzt. Sie wird jedoch nicht für Patienten mit schwerem Asthma empfohlen – jener Gruppe, die am stärksten gefährdet ist und das höchste Risiko für asthmabedingte Folgeerkrankungen und Sterblichkeit aufweist.

„Dies unterstreicht den Bedarf an neuen, sicheren und dauerhaft wirksamen Behandlungen zur Wiederherstellung der Allergentoleranz bei schwerem allergischem Asthma“, verdeutlicht Prof. Yannick D. Muller vom Universitätsspital Lausanne, der die neue Studie leitete.

Ziel: Tregs-Rezeptorproteine, die spezifische Allergene erkennen

Regulatorische T-Zellen (Tregs) werden als potenzielle Therapieoptionen für eine Reihe von entzündlichen Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen erforscht, doch ihre Wirksamkeit wird durch ihre mangelnde Spezifität eingeschränkt. Muller und seine Kollegen untersuchten, ob sich das therapeutische Potenzial von Tregs steigern ließe, indem man sie gentechnisch so verändert, dass sie Rezeptorproteine ​​exprimieren, die spezifische Allergene erkennen.

Dieser Ansatz ähnelt dem CAR-T-Zell-Verfahren: Dabei werden zytotoxische T-Zellen so modifiziert, dass sie chimäre Antigenrezeptoren exprimieren, die spezifisch Proteine ​​auf der Oberfläche von Krebszellen erkennen und das Immunsystem dazu veranlassen, die Tumorzellen anzugreifen und abzutöten.

Birkenpollen-Allergene und chimäre Allergenrezeptoren

Die Arbeitsgruppe um Muller entwickelte chimäre Allergenrezeptoren (CAlleRs), die spezifisch eine Komponente von Birkenpollen erkennen – eine der Hauptursachen für allergisches Asthma, von dem acht bis 16 Prozent der europäischen Bevölkerung betroffen sind. Diese CAlleRs basierten auf Antikörpern, die von einem Patienten mit Birkenpollenallergie gewonnen und mit Protein-Signaldomänen verknüpft wurden, die Treg-Zellen aktivieren können. Der Kontakt mit dem Birkenpollen-Allergen – stabilisiert durch nicht kompetitive Antikörper – verstärkte die suppressive Aktivität der Tregs, die diese CAlleRs exprimierten. Die Wissenschaftler stellten fest, dass die gleichzeitige Bindung durch einen CAlleR und einen nicht kompetitiven Antikörper eine Rezeptor-Allergen-Vernetzung fördert. Dies liegt einem neuartigen Mechanismus zugrunde, durch den lösliche Antigene eine T-Zell-Aktivierung auslösen.

Muller und seine Kollegen injizierten diese CAlleR-exprimierenden Tregs in Mäuse, die bereits an einer Birkenpollenallergie litten. Als diese Tiere erneut Birkenpollen ausgesetzt wurden, zeigten sie weniger Anzeichen einer allergischen Entzündung, eine verringerte Schleimproduktion und eine bessere Lungenfunktion. Anschließend injizierten die Forscher CAlleR-exprimierende Tregs in Mäuse, die zuvor noch nie mit Birkenpollen in Kontakt gekommen waren. Als diese Tiere später den Pollen ausgesetzt wurden, entwickelten sie keinerlei Asthmasymptome.

„Unsere Studie liefert den Machbarkeitsnachweis sowie präklinische Belege dafür, dass CAlleR-Tregs, die gezielt gegen ein Birkenpollen-Allergen gerichtet sind, das durch Birkenpollen ausgelöste allergische Asthma abschwächen können“, sagt Muller. „In künftigen Studien sollten die Persistenz und Stabilität der CAlleR-Tregs im Zeitverlauf untersucht und die optimalen Bedingungen für die Umsetzung eines solchen therapeutischen Ansatzes definiert werden.“ Zudem ließen sich CAlleRs entwickeln, die spezifisch die Immunantwort auf andere häufige Allergene unterdrücken, etwa auf Hausstaubmilben oder bestimmte Lebensmittelallergene, glauben die Wissenschaftler. (ac)