Antifibrotisches Medikament hilft bei prämaturer Ovarialinsuffizienz

Ein antifibrotisches Medikament, das eigentlich bei Nierenerkrankungen eingesetzt wird, zeigte einen positiven Effekt auf das Follikelwachstum bei prämaturer Ovarialinsuffizienz.

Die prämature Ovarialinsuffizienz (POI) ist eine klinisch bedeutsame Ursache für Unfruchtbarkeit, von der 1 bis 3 Prozent der Frauen im gebärfähigen Alter betroffen sind. Zu den Symptomen zählen das Ausbleiben der Menstruation, niedrige Östrogenspiegel und erhöhte Werte des follikelstimulierenden Hormons (FSH). Obwohl in den Eierstöcken von Frauen mit POI häufig noch Primordialfollikel vorhanden sind, entwickeln sich diese oft nicht spontan weiter. Da die FSH-Werte bereits hoch sind, sprechen die Follikel in der Regel nicht auf die zusätzliche Hormonstimulation an, wie sie bei Standard-Kinderwunschbehandlungen angewendet wird.

Forschende der Juntendo University (Japan) unter der Leitung von Prof. Kazuhiro Kawamura hatten zuvor eine invasive In-vitro-Technik entwickelt, um die Fruchtbarkeit von Frauen mit POI wiederherzustellen. Das Team um Prof. Kui Liu von der University of Hongkong (HKU) entdeckte, dass der mTORC1-Signalweg in Granulosazellen sowie der PI3K-Signalweg in Oozyten entscheidend für die Follikelbildung sind.

„Auf Grundlage dieses Wissens wurde die Technik der In-vitro-Aktivierung entwickelt, um kleine Follikel in kultiviertem Ovarialgewebe von Patientinnen mit POI zu aktivieren und sie anschließend laparoskopisch wieder in die Patientinnen zu transplantieren. Dies führte zu dokumentierten Schwangerschaften und Lebendgeburten“, berichtet Kawamura.

Finerenon ermöglicht Follikelentwicklung

Aufbauend auf diesen mechanistischen Erkenntnissen untersuchten die Forschenden, ob ein bereits zugelassenes orales Medikament die Follikelentwicklung ohne invasive Eingriffe stimulieren könnte. Kawamura merkt an, dass Medikamente, die die mTORC1- und PI3K-Signalwege aktivieren, bereits zur Behandlung von Nierenerkrankungen eingesetzt werden. Die Frage lautete daher, ob sich ein solches Medikament zur Wiederherstellung der Fruchtbarkeit bei POI umwidmen ließe. Gemeinsam mit dem Team von Prof. Liu verfolgte Kawamura diese Idee weiter. Die Ergebnisse wurden kürzlich in der Fachzeitschrift „Science“ veröffentlicht.

Als vielversprechenden Kandidaten identifizierte das Team Finerenon. Dabei handelt es sich um einen Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten, der für seine antifibrotischen Eigenschaften bekannt ist und bei Patientinnen und Patienten mit chronischer Nierenerkrankung ein günstiges Sicherheitsprofil aufweist. Als Ovarien unreifer Mäuse in vitro kultiviert und mit Finerenon behandelt wurden, begannen sich Follikel zu entwickeln, aus denen schließlich reife Eizellen hervorgingen.

Ermutigt durch diese Ergebnisse untersuchte das Team anschließend die Wirkung oral verabreichten Finerenons auf die Fertilität von Mäusen. Über einen Zeitraum von 18 Wochen brachten Mäuse, die Finerenon erhielten, mehr Nachkommen zur Welt als Tiere der Placebogruppe. Darüber hinaus induzierte Finerenon auch die Follikelbildung bei Mäusen, die aufgrund einer altersbedingten Ovarialinsuffizienz unfruchtbar geworden waren.

Kollagenbedingte Gewebsveränderungen als Ursache verminderten Follikelwachstums

Genexpressionsanalysen zeigten, dass Finerenon die Kollagenproduktion im Ovarialkortex unterdrückt. Eine übermäßige Kollagenablagerung führt zu einer Versteifung des Gewebes (Fibrose), die das Wachstum kleiner Follikel mechanisch einschränken kann.

„Der antifibrotische Effekt von Finerenon verringert die durch die extrazelluläre Matrix verursachten Einschränkungen des Follikelwachstums und ermöglicht dadurch deren Entwicklung. Außerdem konnten wir zeigen, dass die Signalübertragung zwischen stromalem Kollagen und Granulosazellen ein wichtiger negativer Regulator der Follikelentwicklung ist“, erklärt Kawamura und fügt hinzu: „Finerenon stimuliert die Follikelentwicklung daher durch seine antifibrotische Wirkung auf das Ovarialstroma.“

Auch andere Medikamente wie Nintedanib und Ruxolitinib konnten die Follikelbildung in den Ovarien von Mäuse auslösen. Diese Substanzen hemmen Fibrose über andere Mechanismen als Finerenon, was die Hypothese stützt, dass kollagenbedingte Gewebsveränderungen das Follikelwachstum begrenzen.

Wirkung auch in Menschen bestätigt

Ob sich diese Ergebnisse auch auf den Menschen übertragen lassen, wurde in einer ersten klinischen Untersuchung geprüft. Das Team schloss 14 Frauen mit POI ein, die am HKU Shenzhen Hospital im Rahmen einer experimentellen Studie behandelt wurden. Die Teilnehmerinnen erhielten Finerenon oral über drei bis sieben Monate.

Bei allen Teilnehmerinnen wurde eine Follikelentwicklung beobachtet. Sieben Patientinnen produzierten reife Eizellen, die für eine In-vitro-Fertilisation (IVF) verwendet werden konnten. Die Qualität der gewonnenen Eizellen war vergleichbar mit der von gleichaltrigen Frauen ohne POI, die sich einer IVF unterzogen. Obwohl weitere Studien erforderlich sind, liefern diese Ergebnisse erste Hinweise darauf, dass eine antifibrotische Therapie die Follikelaktivierung bei einigen Frauen mit POI verbessern kann.

(lj/BIERMANN)