Aortenklappenverkalkung: Neu entdeckter Mechanismus als Grundlage für eine medikamentöse Therapie?

Ein Forschungsteam aus Innsbruck entdeckte einen speziellen Mechanismus, der bei Entstehung der verkalkten Aortenklappe eine entscheidende Rolle spielt. Die Forschungsarbeit in „Circulation“ liefert wichtige Grundlagen für die Entwicklung einer medikamentösen Therapie.

Bei der kalzifizierten Aortenklappenstenose handelt es sich um die häufigste Form der Aortenklappenverengung im industrialisierten Ländern. Sie entwickelt sich in der Regel altersbedingt. Mit fortschreitendem Alter nimmt die Prävalenz demnach zu. Man geht davon aus, dass etwas zwei bis neun Prozent der über 65-Jährigen an der Herzklappenerkrankung leiden, die sich bislang ausschließlich über einen operativen oder interventionellen Eingriff behandeln lässt.

„Die neuen Einblicke in den Entstehungsmechanismus der Klappenverkalkung sind bedeutend, um diese Erkrankung frühzeitig erkennen und in Zukunft auch medikamentös behandeln zu können. Das ist aktuell noch nicht möglich“, erklärt einer der beiden Erstautoren Can Gollmann-Tepeköylü von der Univ.-Klinik für Herzchirurgie an der Medizinische Universität Innsbruck.

Identifikation neuer Signal-Achse

Eine große Rolle bei der Entstehung der Aortenstenose spielt der Studie zufolge ein Mitglied der Pattern-Recognition-Rezeptoren: Der Toll-Like-Rezeptor 3 (TLR 3) kommt unter anderem auf der Oberfläche von Zellen des Herzens und von Immunzellen vor und hat zur Aufgabe, Viren zu entdecken. „Allerdings erkennt das menschliche Immunsystem auch körpereigene Schäden und nicht nur Viren, die eindringen“, sagt Gollmann-Tepeköylü. „Durch die hohe mechanische Belastung der Aortenklappe wird das Immunsystem aktiviert und sorgt über eine Entzündungsreaktion für eine Verknöcherung und damit Verstärkung der Aortenklappe. Dieser angeborene Mechanismus wird insbesondere im Alter in Gang gesetzt“, fasst der Wissenschaftler zusammen.

Konkret identifizierte die Forschungsgruppe TLR3 als einen zentralen molekularen Regulator der Verkalkung in interstitiellen Zellen der Herzklappen. Es ist bekannt, dass die kalzifizierte Aortenklappenstenose mit einem phänotypischen Switch der interstitiellen Zellen zu knochenbildenden Zellen einhergeht. Nun identifizierten die Verfasser der Studie den dahinterliegenden Signalweg. Als endogener TLR3-Agonist fungiert dabei der Ligand Biglycan (BGN). BGN induziert über TLR3 die Transdifferenzierung der interstitiellen Zellen in knochenbildende Osteoblasten durch Aktivierung des Interferon-Gamma-Signalweges, wie in der Arbeit mittels verschiedener In-vitro- und In-vivo-Modelle nachgewiesen wird. 

Ziel der weiteren Forschungsarbeit ist es nun, mit einem Medikament in den Mechanismus rund um TLR3 einzugreifen und eine Verkalkung der Aortenklappe zu verhindern. Verschiedenste Wirkstoffkandidaten werden dazu in aktuell laufenden Studien getestet.

Möglicher Risikomarker entdeckt

Voraussetzung für diese Therapieoption ist die frühzeitige Diagnose – auch hier sind die Innsbrucker Forscherinnen und Forscher einen entscheidenden Schritt weitergekommen. Durch die Analyse der Daten von rund 300.000 Patientinnen und Patienten aus zwei groß angelegten Kohortenstudien in Kooperation mit der kanadischen McGill University haben sie diejenigen Genvarianten entdeckt, die ein wichtiger Risikomarker für die Entstehung einer Aortenstenose sein könnten. „Mit Hilfe dieser Varianten, die wir gefunden haben, könnte es möglich werden, frühzeitig zu erkennen, wer ein hohes Risiko für die Entstehung einer Aortenstenose hat“, erklärt der Herzchirurg und Seniorautor Johannes Holfeld, dessen Schwerpunkt die Translationale Forschung darstellt.

Insgesamt waren 44 Autorinnen und Autoren aus Innsbruck sowie insbesondere Kanada, den USA und Europa beteiligt. Die Arbeit ist in Kooperation mit dem Tiroler Forschungszentrum VASCAGE entstanden und wurde vom FWF gefördert.

(ah)