Argininbernsteinsäure-Krankheit: Genschere hilft gegen erbliche Lebererkrankung

Einer Gruppe von Forschenden aus Norwegen ist es gelungen, einen Gendefekt zu korrigieren, der eine erbliche Lebererkrankung und deren negative Auswirkungen auf Zellen verursacht.

Beim Argininosuccinat-Lyase-Mangel (ASLD) – auch als Argininobernsteinsäure-Krankheit bezeichnet – handelt es sich um eine erbliche Erkrankung, die häufig in Finnland vorkommt. Die schwere Stoffwechselerkrankung zeichnet sich dadurch aus, dass der Körper Proteine nicht normal verarbeitet, weshalb es zu einer sehr gefährlichen Anreicherung von Argininobernsteinsäure und Ammoniak kommt. Überschüssiges Ammoniak führt zu Bewusstseinsstörungen, Koma und sogar zum Tod.

In Finnland werden Säuglinge auf ASLD hin gescreent, um das Krankheitsrisiko schon zu einem Zeitpunkt zu bestimmen, bevor Symptome auftreten. Die Behandlung besteht in einer äußerst strengen lebenslangen Diät und in schweren Fällen in einer Lebertransplantation.

Forschenden der Universität Helsinki und des Universitätsklinikums HUS Helsinki ist es nun gelungen, den mit der Argininobernsteinsäure-Krankheit verbundenen Gendefekt zu korrigieren und zu zeigen, dass der durch die Krankheit geschädigte Stoffwechsel wieder in Ordnung gebracht werden kann. In ihrer Studie veränderten die Wissenschaftler zunächst die Hautzellen von Patienten mit ASLD in Stammzellen. Anschließend programmierte die Arbeitsgruppe die krankheitsverursachenden Gendefekte in den Stammzellen mithilfe der CRISPR-Cas9-Technik um. Schließlich brachte man die korrigierten Stammzellen dazu, sich in Leberzellen zu differenzieren, um zu untersuchen, ob die Krankheit, die die Leberfunktion beeinträchtigt, tatsächlich geheilt wurde und ob die fixierten Zellen die schädliche Argininobernsteinsäure nicht mehr produzierten.

„In unserer Studie haben wir erstmals gezeigt, dass der Gendefekt, der ASLD verursacht, mit einer Genschere korrigiert werden kann, ohne dass schädliche Auswirkungen in den Zellen sichtbar werden“, berichtet Kirmo Wartiovaara, Dozent für Stammzellbiologie und Spezialist für medizinische Genetik von der Universität Helsinki und HUS. „Die genkorrigierten Zellen wurden auch in Bezug auf den Stoffwechsel verbessert.“

In ihrer Studie verwendeten die Forschenden in Lipid-Nanopartikeln eingekapselte mRNA, um die Genschere in die kultivierten Zellen zu bringen. „Diese von uns hergestellte ‚Genmischung‘ basiert auf der Formel eines bereits verwendeten pharmazeutischen Produktes, was die klinische Verwendung in der Zukunft erleichtern könnte“, erläutert Doktorand Timo Keskinen von der Universität Helsinki. „Unser nächstes Ziel ist es, ASLD bei Mäusen zu heilen. Die gleiche Technik der Genbearbeitung funktioniert bei lebenden Tieren und Menschen, aber wir wissen noch nicht, wie sicher sie ist. Deshalb müssen wir es zunächst an Versuchstieren untersuchen“, fügt Keskinen hinzu.