Arzneimittelexanthem: Tierexperimentelle Studie enthüllt Rolle von humanem Leukozytenantigen

Arzneimittelexantheme können sich durch Rötung, Blasenbildung und Juckreiz äußern. Mithilfe von gentechnisch veränderten Mäusen deckten Forschende aus Japan nun die Rolle des humanen Leukozytenantigens bei der Entwicklung von Arzneimittelexanthemen auf.

Schwere Arzneimittelexantheme können lebensbedrohlich werden und lang anhaltende Folgen haben. Daher ist das Verständnis, wie und warum es zu Arzneimittelexanthemen kommt, ein wichtiges Forschungsgebiet. Frühere Studien haben spezifische Varianten bestimmter Gene als mögliche Verursacher von Arzneimittelexanthemen identifiziert. Forschende glauben, dass die Gene, die für das humane Leukozytenantigen (HLA) codieren, am Ausbruch von Arzneimittelexanthemen beteiligt sind. Die derzeitigen Theorien können jedoch nicht erklären, warum sich HLA-bedingte Arzneimittelexantheme typischerweise auf der Haut und nicht in verschiedenen Organen des Körpers manifestieren.

Um diese Wissenslücke zu schließen, hat ein Team, dem die Dozenten Shigeki Aoki, Kousei Ito und Akira Kazaoka von der Graduate School of Medical and Pharmaceutical Sciences der Universität Chiba in Japan angehören, eine eingehende Studie über den Zusammenhang zwischen HLA und Arzneimittelexanthemen durchgeführt.

Die Forschenden führten zunächst eine Reihe von Experimenten mit Keratinozyten von Mäusen durch, die den primären Zelltyp der Haut darstellen. Diese Keratinozyten wurden so manipuliert, dass sie eine bestimmte Variante des HLA-Gens namens HLA-B*57:01 exprimieren, die spezifisch an das antivirale Medikament Abacavir bindet. Anschließend überprüften sie diese Ergebnisse an genetisch veränderten Mäusen, die HLA-B*57:01 exprimieren und Abacavir ausgesetzt waren.

Die Forschenden fanden heraus, dass HLA-B*57:01 exprimierende Keratinozyten, die Abacavir ausgesetzt waren, Stressreaktionen des endoplasmatischen Retikulums (ER) zeigten, wie die sofortige Freisetzung von Kalzium in das Zytosol und eine erhöhte Expression von Hitzeschockprotein 70 (HSP70). Sie beobachteten auch eine erhöhte Produktion von Zytokinen und eine verstärkte Migration von Immunzellen. Die Abacavir-Exposition löste eine HLA-Fehlfaltung im ER aus, was zu ER-Stress führte.

Außerdem stellten die Forschenden fest, dass der ER-Stress durch die Verwendung von 4-Phenylbutyrat (4-PB) reduziert werden konnte. Indem sie diesen Stress verringerten, gelang es ihnen, das Auftreten schwerer Symptome der Arzneimittelexantheme zu unterdrücken. Diese Erkenntnisse könnten die Grundlage für neue Behandlungsmöglichkeiten zur Behandlung von Arzneimittelexanthemen bilden.

„HLA-Moleküle sind ein integraler Bestandteil unseres Immunsystems, der den weißen Blutkörperchen typischerweise fremde Antigene präsentiert, die diese Antigene als eigen oder fremd einstufen. In dieser etablierten Rolle sind HLAs normalerweise sekundäre Akteure“, erklärt Aoki. „Unsere Forschung zeigt jedoch eine neue Funktion des HLA-Moleküls in den Hautzellen auf. Wir konnten zeigen, dass ein bestimmter HLA-Genotyp in Keratinozyten bestimmte Medikamente als fremd erkennen kann, was eine Stressreaktion des endoplasmatischen Retikulums auslöst.“

Insgesamt decken die Ergebnisse dieser Studie eine neue Rolle der HLA-Proteine bei der Erkennung von und Reaktion auf potenzielle Bedrohungen in Hautzellen auf. Ihre Funktionen könnten also weit über die reine Antigenpräsentation für das Immunsystem hinausgehen. Da die HLA-Variante einer Person durch Gentests bestimmt werden kann, könnte diese Studie außerdem dazu beitragen, Präventivmaßnahmen und Diagnosen gegen schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen zu entwickeln.

Laut Dr. Aoki steht dies im Einklang mit den aktuellen Forschungsrichtungen und Trends in der medizinischen Wissenschaft. „Wir gehen davon aus, dass wir in zehn Jahren in das Zeitalter des gesamten Genoms eintreten, in dem die personalisierte Medizin auf der Grundlage des individuellen Genoms zur Standardpraxis wird“, kommentiert er. Er fügt hinzu: „Aufbauend auf den Ergebnissen dieser Studie glauben wir, dass ein umfassendes Verständnis der Mechanismen, die HLA-abhängigen unerwünschten Arzneimittelwirkungen zugrunde liegen, die Bereitstellung einer sicheren medizinischen Versorgung ermöglichen wird, sodass Patienten unnötiges Leiden aufgrund von Nebenwirkungen vermeiden können.“