ASCO 2025: Niraparib-Zusatz kann Progression beim metastasierten kastrationsempfindlichen Prostatakrebs mit HRR-Alterationen verlangsamen

Die Gabe von Niraparib zusätzlich zu Abirateronacetat plus Prednison (AAP) kann das Krebswachstum bei Patienten mit metastasiertem kastrationssensitiven Prostatakrebs (mCSPC) mit Veränderungen der Gene für die Homologe Rekombinationsreparatur (HRR) verlangsamen. Das haben auf dem ASCO 2025 vorgestellte Ergebnisse der internationalen klinischen Phase-III-Studie AMPLITUDE gezeigt.

Diese Ergebnisse bauen auf den Erkenntnissen der vorherigen MAGNITUDE-Studie auf, die zur Zulassung von Niraparib mit AAP durch die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) für mCRPC mit HRR-Alterationen geführt hatte. Die aktuellen Forschungsergebnisse wurden auf der Jahrestagung 2025 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt, die vom 30. Mai bis 3. Juni in Chicago stattgefunden hat.

„Diese Studie unterstreicht die Bedeutung von Keimbahn- und somatischen Tests bei Patienten mit metastasiertem Prostatakrebs zum Zeitpunkt der Diagnose. Bei bis zu 25% der Patienten mit metastasierter Erkrankung wurden Mutationen der homologen Rekombinationsreparatur festgestellt. Diese Studie zeigt, dass eine frühzeitige Intervention mit einem PARP-Inhibitor die Ergebnisse verbessern kann“, kommentierte Dr. Bradley McGregor, Leiter der klinischen Forschung am Lank Center of Genitourinary Oncology am Dana-Farber Cancer Institute und ASCO-Experte für Urogenitalkarzinome.

„Während die Kombination aus neuartigen Hormontherapien und PARP-Inhibitoren bereits zu besseren Ergebnissen bei kastrationsresistenten Patienten geführt hat, ist dies die erste Studie, die zeigt, dass die Zugabe eines PARP-Inhibitors zu Abirateron bei hormonsensitiven Patienten mit Prostatakrebs mit defizienter homologer Rekombinationsreparatur eine Rolle spielen kann“, so McGregor.

Bedarf an maßgeschneiderten Behandlungen für Patienten mit HRR-Tumoren

„Metastasierter kastrationssensitiver Prostatakrebs ist eine heterogene Erkrankung mit unterschiedlichem Ansprechen auf Therapien. Obwohl eine Kombination von Inhibitoren des Androgenrezeptor-Signalwegs das Überleben von Patienten mit dieser Diagnose verbessern konnte, führen bestimmte genomische Veränderungen, beispielsweise im HRR-Signalweg, zu einer ungünstigen Prognose. Daher besteht weiterhin Bedarf an maßgeschneiderten Behandlungen für Patienten mit HRR-Tumoren“, so Studienleiter Prof. Gerhardt Attard vom Cancer Institute am University College London, Vereinigtes Königreich.

Etwa jeder vierte Patient mit mCSPC weist Veränderungen in den HRR-Genen auf. Beispiele für HRR-Gene umfassen BRCA1, BRCA2, CHEK2 und PALB2. Studien haben gezeigt, dass Patienten mit mCSPC und Veränderungen im HRR-Gen geringere Überlebenschancen haben und die meisten Patienten mit mCSPC letztendlich an mCRPC erkranken.

Frühere Ergebnisse der klinischen MAGNITUDE-Studie zeigten, dass die Behandlung mit dem PARP-Inhibitor Niraparib in Kombination mit AAP das Krebswachstum bei Menschen mit mCRPC und HRR-Alterationen verlangsamte. Diese Erkenntnisse veranlassten die FDA, Niraparib mit AAP für diese Patienten im Jahr 2023 zuzulassen. In der klinischen AMPLITUDE-Studie wollten die Forscher herausfinden, ob die gleichen Vorteile von Niraparib bei Menschen mit mCSPC beobachtet werden können.

An der Studie nahmen 696 Patienten mit mCSPC mit Keimbahn- oder somatischen HRR-Genveränderungen teil. Das mediane Alter der Studienpatienten betrug 68 Jahre. Die Patienten hatten maximal ≥6 Monate lang eine Androgendeprivationstherapie (ADT) erhalten. Geeignete Patienten hätten auch ≤6 Zyklen Docetaxel und/oder eine Behandlung mit AAP über ≤45 Tage erhalten können, wenn sich ihr metastasierter Krebs über die Lymphknoten hinaus ausgebreitet hatte.

Die Patienten wurden randomisiert für Niraparib und AAP (348 Patienten) oder AAP und Placebo (348 Patienten). Mehr als die Hälfte (55,6%) der Patienten wiesen Veränderungen in den BRCA1– oder BRCA2-Genen auf. Die meisten Patienten hatten zudem Tumoren mit aggressiven Merkmalen, wie z.B. Krebs, der sich auf die Lymphknoten ausgebreitet hatte oder sich zum Zeitpunkt der Diagnose bereits in einem fortgeschrittenen Stadium befand.

Trend zu verbessertem Gesamtüberleben in der Niraparib-Gruppe

Nach einer medianen Nachbeobachtung von etwas mehr als 2,5 Jahren (30,8 Monaten) stellten die Forscher Folgendes fest:

• Niraparib verbesserte das radiologische PFS (rPFS) vs. Placebo signifikant. Bei den Patienten, die Niraparib erhielten, wurde das mediane rPFS nicht erreicht, während die Patienten, die ein Placebo erhielten, ein medianes rPFS von 29,5 Monaten hatten.
• Insgesamt reduzierte Niraparib das Risiko für Progression vs. AAP allein bei allen Patienten um 37% und in der Subgruppe der Patienten mit BRCA1– oder BRCA2-Mutationen um 48%.
• Die Zeit bis zur Verschlechterung der Symptome war bei Patienten, die Niraparib erhielten, länger als bei Patienten, die ein Placebo erhielten.
• Die Forscher beobachteten einen Trend zu einem verbesserten OS in der Niraparib-Gruppe. Diese Daten waren jedoch noch nicht ausgereift, da sie die Kriterien für statistische Signifikanz noch nicht erfüllten.

Schwerwiegende Nebenwirkungen traten in der Niraparib-Gruppe häufiger auf. In dieser Gruppe erlitten 75,2% der Patienten schwere oder lebensbedrohliche Nebenwirkungen, verglichen mit 58,9% der Patienten in der Placebo-Gruppe. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Anämie und Bluthochdruck. In der Niraparib-Gruppe brachen mehr Patienten die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab (15% gegenüber 10% in der Placebo-Gruppe).

Zukünftige Forschung wird sich auf die Erforschung von Niraparib mit AAP früher im Krankheitsverlauf konzentrieren. Die Forscher werden Niraparib mit AAP auch in Kombination mit anderen Medikamenten mit komplementären Wirkmechanismen bei Prostatakrebs in verschiedenen Stadien weiter untersuchen.

Diese Studie wurde von Janssen Research & Development, LLC finanziert.