Ausdauersport als Booster für den Angriff des Immunsystems auf Bauchspeicheldrüsenkrebs

Ein aerobes Training programmiert das Immunsystem neu, sodass das Wachstum von Pankreastumoren reduziert und die Wirkung einer Immuntherapie verstärkt wird. Das geht aus einer neuen experimentellen Studie hervor.

Die aktuelle Studie liefert ihren Autoren zufolge neue Erkenntnisse dazu, wie das Immunsystem auch Krebszellen als abnormal erkennen kann: Belastungsinduzierte Anstiege des Hormons Adrenalin führen zu Veränderungen des Immunsystems, erklären die Wissenschaftler – einschließlich der Aktivität von Zellen, die auf das Signalprotein Interleukin(IL)-15 reagieren.

Biologische Systeme, die Krankheiten bekämpfen und Gewebe reparieren, sind laut den Forschern mit IL-15-Signalen verflochten, die je nach Kontext entweder die Erholung der Muskeln nach einem körperlichen Training fördern oder – wie in der aktuellen Arbeit – den Angriff des Immunsystem auf Pankreastumorzellen.

Unter der Leitung von Forschenden der New York University (NYU) Grossman School of Medicine und des Perlmutter Cancer Center (USA) ergab die neue Studie an Mäusen, dass ein körperliches Training das Überleben von CD8-T-Zellen fördert, die für IL-15 empfindlich sind; die Anzahl dieser CD8-T-Zellen, die sich in duktalen Adenokarzinomen des Pankreas (PDAC) einfanden, verdoppelte sich. In anderen Studien wurde gezeigt, dass solche Effektor-T-Zellen in der Lage sind, Krebszellen abzutöten. Andere Tests ergaben, dass ein aerobes Training für 30 Minuten fünfmal pro Woche die Rate der Krebsbildung in einem PDAC-Mausmodell um 50 Prozent reduzierte. In einem anderen Modell,  in dem Mäuse drei Wochen lang auf einem Laufband liefen, wurde das Tumorgewicht um 25 Prozent reduziert.

In Zusammenarbeit mit dem MD Anderson Cancer Center der Universität von Texas (USA) wandten sich die Studienautoren dann menschlichen Patienten zu, die an der klinischen Studie „Präoperative Rehabilitation während der neoadjuvanten Therapie bei Bauchspeicheldrüsenkrebs“ teilnahmen. Dabei stellten die Forschenden fest, dass diejenigen Patienten, die vor der Resektion ihres Pankreastumors Sport trieben, mehr CD8-Effektor-T-Zellen aufwiesen. Diese exprimierten das Protein Granzym B, das die Fähigkeit zum Abtöten von Tumorzellen mit sich bringt. Auch in dieser Studie, mit der 2017 begonnen wurde, hatten diejenigen Patienten, die Sport trieben und mehr dieser Zelltypen aufwiesen, über fünf Jahre hinweg ein um 50 Prozent besseres Gesamtüberleben als Patienten mit weniger dieser Zelltypen.

„Unsere Ergebnisse zeigen zum ersten Mal, wie aerobes Training die immunologische Mikroumgebung in Bauchspeicheldrüsentumoren beeinflusst“, fasst Erstautorin Dr. Emma Kurz, Doktorandin am Vilcek Institute of Graduate Biomedical Sciences der NYU Grossman School of Medicine zusammen. „Die Arbeit trug dazu bei, aufzuzeigen, dass die Aktivierung der IL-15-Signalgebung bei Bauchspeicheldrüsenkrebs ein wichtiger Behandlungsansatz in der Zukunft sein könnte.“

Ein Booster für das Ansprechen auf Therapie

In den vergangenen Jahren, als die Rolle des IL-15-Signalweges in Tumoren klar wurde, hatten andere Forschende versucht, die Krebserkrankung durch direkte Infusion des Proteins zu behandeln. Dies erhöhte jedoch leider das Risiko für Schäden durch systemische Entzündungen. Anschließend wurden Therapie basierend auf der Tatsache entwickelt, dass Signalproteine ​​wie IL-15 in Rezeptorproteine ​​(IL-15Rα) auf der Oberfläche von Ziel-T- oder NK-Zellen passen, wie ein Schlüssel in ein Schloss. Neue Arzneimittelkandidaten ahmen diese „Schlüssel-Schloss“-Wechselwirkungen nach, die eine Botschaft zur Aktivierung der Target-Zelle übermitteln.

Das Pharmaunternehmen Novartis hat, wie die NYU Grossman School of Medicine mitteilt, mit NIZ985 einen „Super-Agonisten“ entwickelt, der darauf ausgelegt ist, die Signale des IL-15/IL-15Rα-Weges zu verstärken, bei einem reduzierten Potenzial für schädliche inflammatorische Effekte. Dieser Ansatz wurde noch nicht an einer großen Zahl von Patienten mit Pankreastumoren getestet.

In der aktuellen Studie zeigten Kurz und Kollegen, dass entweder eine aerobes Training oder die Behandlung mit NIZ985 die Wirksamkeit einer Chemotherapie und einer Blockade des Protein Death Receptor 1 (PD-1) bei Mäusen erhöhte.

Medikamente, die die Funktion von PD-1 blockieren, können Tumore für Immunzellen wieder „sichtbar“ machen, haben aber wenig Wirkung gegen das PDAC, das eine 5-Jahres-Überlebensrate von zehn Prozent hat. Die Arbeitsgruppe vom Perlmutter Cancer Center fand heraus, dass die PD-1-Blockade allein die Anzahl der auf IL-15 ansprechenden, krebszellentötenden CD8+-T-Zellen in Tumoren von Mäusen um 66 Prozent erhöhte, in Kombination mit körperlicher Aktivität aber um 175 Prozent. Darüber hinaus stellten die Autoren fest, dass die Kombination des IL-15-“Super-Agonisten” NIZ985 und einer PD-1-Blockade das Überleben von Mäusen mit fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs um 100 Prozent erhöhte.

„Unsere Arbeit zeigt, dass Bewegung und damit verbundene IL-15-Signale behandlungsresistente Bauchspeicheldrüsentumoren für ein besseres Ansprechen auf immunbasierte Therapeutika vorbereiten können“, fasst Studienleiterin Dafna Bar-Sagi von NYU Langone Health zusammen. „Dass selbst ein leichtes Training das Milieu in Tumoren tiefgreifend verändern können, weist auf das Potenzial dieses Ansatzes bei der Behandlung von Patienten mit einer verheerenden Krankheitslast und wenigen Optionen hin.“

Als Ergebnis der aktuellen Arbeit arbeitet das Studienteam mit anderen Wissenschaftlern zusammen, um eine klinische Studie zur Bewertung der immunologischen Auswirkungen von Bewegung auf Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs zu starten. Darüber hinaus plant die Arbeitsgruppe, die potenzielle Wirksamkeit de IL-15-„Super-Agonisten“ in Kombination mit einer Chemotherapie zur Bekämpfung von Pankreastumoren weiter zu untersuchen.