Autismus und geistige Behinderung: Mutation macht Gehirn unflexibel

Etwa ein Prozent der Patienten mit Autismus-Spektrum-Störung und geistiger Behinderung haben eine Mutation in einem Gen namens SETD5. Wissenschaftler haben nun entdeckt, was auf molekularer Ebene passiert, wenn das Gen bei Mäusen mutiert wird, und wie dies das Verhalten von Mäusen verändert.

Im Jahr 2014 hatte Gaia Novarino, Professorin am IST Austria, gemeinsam mit einer Forschergruppe der Universität Bonn Mutationen im Gen SETD5 als relativ häufige Ursache für geistige Behinderung und Autismus identifiziert. Von Patienten, bei denen eine genetisch bedingte geistige Behinderung und/oder eine Autismus-Spektrum-Störung diagnostiziert wird, weist ein Prozent eine Mutation im Gen SETD5 auf. Bisher war jedoch nicht bekannt, was SETD5 macht, sagte Novarino: „Das war die Motivation für unsere Arbeit. Da wir nichts über dieses Gen wussten, wollten wir herausfinden, was sein Produkt bewirkt.“

Die Forscher untersuchten, was das Genprodukt von SETD5 auf molekularer Ebene bewirkt, und verknüpften dies mit der ausgelösten Verhaltensänderung in den Versuchstieren. Dabei zeigte sich, dass SETD5 im Mausembryo wichtig ist, um die Gen-Transkription zu regulieren. In der frühen Entwicklung spielt SETD5 eine Rolle bei der Spezifizierung von Gewebe. Das ist der Grund für das Auftreten von Entwicklungsstörungen bei SETD5-Mutationen.

Später reguliert SETD5 die Gen-Transkription bei dynamischen Prozessen, wenn Signale integriert werden, zum Beispiel zur Bildung von Erinnerungen oder beim Lernen. Wenn Mäuse mit SETD5-Mutation eine Lernaufgabe bewältigen, unterscheidet sich ihre Dynamik der Gentranskription von der bei Mäusen ohne Mutation.

Die Forscher gehen davon aus, dass Mäuse mit einer SETD5-Mutation ein unflexibles Gehirn haben. Sie fanden, dass SETD5-Mäuse Erinnerungen erzeugen, die sehr stark und nicht leicht zu überschreiben sind. „Im Gehirn sind Gleichgewicht und präzise Reaktion wichtig. Die SETD5-Mäuse bilden stabilere Erinnerungen. Das könnte das Gehirn unflexibel machen, sodass die Mäuse nicht so leicht neue Erinnerungen erzeugen oder sich an neue Situationen anpassen können“, erklärte Novarino.

Die Autoren fanden auch heraus, dass SETD5 mit anderen Proteinen zusammenarbeitet, um die Genexpression während des Lernens und der Gedächtnisbildung zu regulieren. Einige dieser assoziierten Gene führen bei Mutation auch zu einer geistigen Behinderung und/oder Autismus-Spektrum-Störung bei Patienten, sagte Kyung-Min Noh, Gruppenleiterin am European Molecular Biology Laboratory in Heidelberg. „Wir haben eine Gruppe von Genen gefunden, die alle mit diesen Störungen zusammenhängen.“

„Das gibt uns die Hoffnung, dass wir irgendwann wissen werden, wie man die kognitiven Probleme von Patienten mit SETD5-Mutationen behandelt. Es wird sich zeigen, inwieweit die Erkrankung behandelbar ist. Aber wir haben Hoffnung”, sagte Novarino.

Originalpublikation:
Deliu E. et al.: Haploinsufficiency of the intellectual disability gene SETD5 disturbs developmental gene expression and cognition. Nature Neuroscience, 19. November 2018