Barth-Syndrom: Regulierung der Calciumaufnahme in Herzmuskelzellen könnte helfen

Forscher des Deutschen Zentrums für Herzinsuffizienz Würzburg (DZHI) haben einen neuen Einblick in den Krankheitsmechanismus des Barth-Syndroms gewonnen: Die durch den Gendefekt beeinträchtige Energiegewinnung der Herzmuskelzellen hängt mit dem Calciumhaushalt zusammen.

Frühere Arbeiten deuteten bereits darauf hin, dass eine Störung der Atmungskette in den Mitochondrien bei Patienten mit Barth-Syndrom die Entwicklung der Herzschwäche zur Folge hat. Denn das Barth-Syndrom geht auf einen Defekt des Tafazzin-Gens zurück. Dieser Defekt beeinträchtigt die Produktion von Cardiolipin, einem wichtigen Bestandteil der Mitochondrienmembran.

Ein Mangel an Cardiolipin stört nach bisherigen Erkenntnissen die Aneinanderreihung der Atmungskette in der Mitochondrienmembran, wodurch weniger Energie in Form von ATP produziert wird. Gleichzeitig gleiten Elektronen ab und produzieren gefährliche Sauerstoffradikale. Der Energiemangel und der „oxidative Stress“ beeinträchtigen die Herzfunktion.

Calciumdefekt = weniger Energie + mehr Sauerstoffradikale

Da ein wichtiger Prozess an der Mitochondrienmembran auch der Transport von Calcium über Kanäle ist, nahm die Arbeitsgruppe um Christoph Maack vom Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz Würzburg (DZHI) das Zusammenspiel zwischen den Calciumspeichern der Zellen und den Mitochondrien genauer unter die Lupe. Denn sowohl die Energieproduktion als auch die Entgiftung von Sauerstoffradikalen ist auf die Aufnahme von Calcium angewiesen. Und tatsächlich: In Untersuchungen von Mäusen, die einen vergleichbaren Defekt des Tafazzin-Gens hatten wie Patienten mit Barth-Syndrom, stellte sich heraus, dass den Defekten in der Atmungskette eine frühe und deutliche Beeinträchtigung der Calciumaufnahme in Mitochondrien vorausgeht.

„Die fehlende Calciumaufnahme beeinträchtigt die notwendige Aktivierung des Citratzyklus, welcher Elektronen für die ATP Herstellung an der Atmungskette, aber auch für die Entgiftung von Sauerstoffradikalen herstellt. Hierdurch kann die defekte mitochondriale Calciumaufnahme sowohl das Energiedefizit als auch den oxidativen Stress erklären, die bei der Erkrankung typischerweise beobachtet werden“, erklärte Christoph Maack.

Herzschwäche ist dominantes Merkmal des Barth-Syndroms

„Interessant war bei den Arbeiten, dass wir diesen Calciumdefekt ausschließlich in den Mitochondrien der Herzmuskelzellen, aber nicht in den Mitochondrien der Skelettmuskeln oder des Gehirns beobachtet haben“, erklärte Edoardo Bertero vom DZHI. „Dies könnte erklären, warum die Herzschwäche ein dominantes Merkmal des Barth-Syndroms ist. Da dieser Befund auch in Stammzellen von Patienten mit Barth Syndrom bestätigt wurde, glauben wir, dass dieser neue Befund auch für den Menschen gilt. Daher könnte die Regulierung der gestörten Calciumaufnahme ein vielversprechendes therapeutisches Ziel für die Behandlung dieser Krankheit sein.“

DZHI untersucht auf Mitochondrien abzielende Therapie-Ansätze

Ein mögliches Therapiekonzept sind Medikamente, die in Mitochondrien aufgenommen werden und dort den oxidativen Stress verringern. „Eines dieser Medikamente ist derzeit bereits in klinischer Erprobung bei Herz-schwäche und bindet an Cardiolipin, dem Membranbestandteil, der beim Barth Syndrom verändert ist“, berichtete Maack. „Es ist derzeit aber noch unklar, ob dieses Medikament bei der Erkrankung wirksam ist. Diesen und andere auf Mitochondrien abzielende Therapieansätze wollen wir in den nächsten Jahren am DZHI genauer untersuchen.“